Études sur des implications neuroendocrines de la Covid-19 : le rôle protecteur neurovasculaire de la mélatonine et les effets délétères de la neuro-Covid sur le contrôle hypothalamique de la reproduction

Studies on neuroendocrine consequences of Covid-19 : the neurovascular protector role of melatonin and Neuro-Covid deleterious effect onto hypothalamic regulation of reproduction

• Auteur / Autrice : Caio Fernando Ferreira Coelho
• Direction : Vincent Prévot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 04/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille) - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
• Jury : Président / Présidente : Sophie Susen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Trottein, Érika Cekon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Simonneaux, Philippe Ciofi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Expérimentation animale

Reproduction

Hormone de libération des gonadotrophines

Hypothalamus

usage thérapeutique

Mélatonine

Manifestations neurologiques

Infections à coronavirus

Expérimentation animale

Reproduction (biologie)

Gonadolibérine

Hypothalamus

Mélatonine

Manifestations neurologiques des maladies

SARS-CoV-2 (virus)

Covid-19

Mots clés libres

Covid-19

SARS-CoV2

Neuro-Covid

Mélatonine

GnRH

Reproduction

Covid-19

SARS-CoV2

Neuro-Covid

Melatonin

GnRH

Reproduction

Résumé

En décembre 2019, un nouveau bêta-coronavirus a été identifié comme l'agent étiologique d'une nouvelle forme de Syndrome Respiratoire Aigu Sévère (SRAS) et nommé SRAS-CoV-2. En février 2020, la dénommée COVID-19 (maladie à coronavirus de 2019) fut déjà considérée comme une pandémie. En outre, les taux de transmission élevés du SRAS-CoV-2 ont imposé un défi logistique aux systèmes de santé du monde entier. Bien que la plupart des cas évoluent en une maladie légère à modérée dans les voies respiratoires supérieures, certains patients à risque peuvent développer une pneumonie potentiellement mortelle. Les réponses immunitaires dysfonctionnelles et l'état prothrombotique ont été décrits comme jouant un rôle majeur dans la maladie aiguë. Même si le SRAS-CoV-2 cible principalement les poumons, la COVID-19 peut également se manifester par une panoplie de signaux et de symptômes neurologiques appelés Neuro-COVID. Certains d'entre eux, comme le brouillard cérébral et l'anosmie, peuvent persister dans la COVID longue, c’est à dire une forme de la maladie où les symptômes persistent au-delà de 4 semaines après l’infection par le SARS-CoV2. Le virus peut infecter les cellules endothéliales du cerveau, favorisant la rupture de la barrière hémato-encéphale et endommageant les petits vaisseaux du cerveau. Dans le contexte d'un effort mondial de la recherche sur la COVID-19, cette thèse reprend le travail de notre équipe qui a été développé sur deux lignes de front. La première visait à caractériser les effets d'un traitement à la mélatonine ou à des composés mélatoninergiques dans l'infection cérébrale du SRAS-CoV-2 chez des souris K18-hACE2. Certains articles d'hypothèse proposaient la mélatonine comme traitement adjuvant de la COVID-19, à cause de ses propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes, mais aucune étude préclinique testant cette théorie n’avait été réalisée jusqu’alors [...]

In December 2019, a new beta-coronavirus was identified as the etiological agent of a new form of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) and named SARS-CoV-2. In February 2020, the so-called COVID-19 (coronavirus disease of 2019) was already considered a pandemic. In addition, the high transmission rates of SARS-CoV-2 have imposed a logistical challenge on healthcare systems worldwide. Although most cases progress to mild to moderate upper respiratory tract disease, some at-risk patients may develop life-threatening pneumonia. Dysfunctional immune responses and a prothrombotic state have been described as playing a major role in acute illness. Although SARS-CoV-2 primarily targets the lungs, COVID-19 can also manifest as a panoply of neurological signals and symptoms known as Neuro-COVID. Some of these, such as brain fog and anosmia, may persist during long COVID. The virus can infect the brain's endothelial cells, promoting disruption of the blood-brain barrier and damaging the brain's small vessels. In the context of a worldwide research effort on COVID-19, this thesis takes up our team's work, which was developed on two fronts. The first was to characterize the effects of treatment with melatonin or melatoninergic compounds in SARS-CoV-2 brain infection in K18-hACE2 mice. Some hypothesis papers proposed melatonin as an adjuvant treatment for COVID-19, due to its anti-inflammatory and antioxidant properties, but no preclinical studies testing this theory had been carried out to date.On the other hand, we sought to study hypothalamic lesions in the context of Neuro-COVID. Consequently, we sought to investigate its relationship with the endocrine and neurological symptoms described in patients with long COVID. To achieve this goal, we first explored the hormonal profile (testosterone, LH and FSH) of the reproductive axis in COVID-19 patients. We also examined the targets of SARS-CoV-2 infection in the hypothalamus of deceased patients and in human fetal tissue. Subsequently, our third study was based on the male hamster model that SARS-CoV-2 naturally infects. Circulating levels of testosterone, LH and progesterone were assayed in parallel with infection up to 45 days post-infection. We also examined the expression of genes linked to the brain's control of reproduction, in particular the expression of kisspeptin.