Modélisation de l’absorption intestinale du glucose avec le test oral au D-Xylose pour l’exploration de sa contribution sur la réponse glycémique postprandiale : études chez le Porc et l’Homme

Modeling intestinal glucose absorption with oral D-Xylose test for the study of its contribution on postprandial glucose response : studies in minipigs and in humans

• Auteur / Autrice : Rébecca Goutchtat
• Direction : Thomas Hubert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 01/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Recherche Translationnelle sur le Diabète (Lille ; 2002-....) - Recherche translationnelle sur le diabète - U 1190
• Jury : Président / Présidente : David Val-Laillet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Pattou, Julie-Anne Nazare, Jean-François Gautier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maude Le Gall, Fanny Storck-Gantois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Porc miniature

Modèles animaux de maladie humaine

Expérimentation animale

Marqueurs biologiques

Xylose

Glycémie

Absorption intestinale

Période post-prandiale

Diabète de type 2

Porc

Modèles animaux

Expérimentation animale

Marqueurs biologiques

Glucose sanguin

Absorption intestinale

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Réponse glycémique postprandiale

Absorption intestinale du glucose

D-Xylose

Biomarqueur

Diabète de type 2

Miniporc

Postprandial glucose response

Intestinal glucose absorption

D-Xylose

Biomarker

Type 2 diabetes

Minipig

Résumé

La réponse glycémique postprandiale (RGP) est reconnue comme un facteur prédictif précoce de l'apparition du diabète de type 2 (DT2), indépendamment de la glycémie à jeun. Si l'implication de la diminution de la sensibilité et de la sécrétion d'insuline sur la RPG, et par conséquent sur la physiopathologie du DT2, a été bien étudiée, celle de l'absorption intestinale du glucose (AIG) reste partiellement comprise. La RGP est sous l'influence de nombreux mécanismes dont les principaux sont l'apparition du glucose exogène, l'utilisation du glucose par les tissus et la production endogène de glucose. L'AIG, l'insulinosécrétion et la sensibilité à l'insuline gouvernent ainsi la RGP.Les données de la littérature laissent supposer que l'évaluation en routine de l'AIG permettrait une médecine de précision pour améliorer la prévention et le traitement du DT2. Cependant, l'AIG est une variable difficile à mesurer in vivo, ce qui implique la nécessité d'un biomarqueur facile à utiliser en pratique clinique.L'objectif de ce travail a été de mieux comprendre la contribution de l'AIG sur la RPG, particulièrement par la validation d'une nouvelle méthode de quantification de l'absorption. Ce travail a été conduit par des approches expérimentales sur modèle porcin et par une approche transversale à partir de données cliniques.Dans un premier temps, nous avons montré que l'élaboration d'un modèle de miniporc mimant une hyper-absorption de glucose et de lipides était, chez cette espèce, la seule stratégie efficace permettant l'induction d'un syndrome métabolique avec des signes précoces d'intolérance au glucose. Deuxièmement, nous avons élaboré un modèle fiable, spécifique et simple d'utilisation de quantification de l'AIG en utilisant le test oral au D-Xylose. Troisièmement, nous avons montré que l'apparition systémique du D-Xylose ne dépendait ni de l'insulinosensibilité, ni de l'insulinosécrétion, mais que son mécanisme d'absorption était modifié par la vitesse de vidange gastrique dans les temps précoces du repas. Enfin, les études transversales ont mis en évidence l'association entre l'AIG et le statut glycémique ainsi que sa contribution positive sur la RGP, aussi bien précoce que globale, et quel que soit le statut glycémique.Après avoir validé l'apparition systémique du D-Xylose comme biomarqueur fiable de quantification de l'AIG, notre étude a permis également de confirmer l'association entre une AIG augmentée et une hyperglycémie postprandiale. L'AIG serait donc un prédicteur précoce permettant le phénotypage des patients et leur prise en charge personnalisée dans l'optique d'une médecine de précision. Moduler l'absorption intestinale du glucose, par les inhibiteurs de SGLT1 ou la chirurgie métabolique représente donc une stratégie thérapeutique pertinente pour l'amélioration de la réponse glycémique postprandiale.

Intestinal glucose absorption (IGA), insulin secretion, and insulin sensitivity are the main explicative factors of postprandial glucose response (PGR). PGR is also recognized as a predictive factor of type 2 diabetes (T2D) onset, independently of fasting glycemia. If the implication of decreased insulin sensitivity and secretion on PGR, and consequently on T2D progression, have been well described, the one of IGA remains partially understood. PGR is influenced by numerous mechanisms such as the appearance of exogenous glucose, the uptake of glucose by the organs, and the endogenous glucose production.Literature data let suppose that the routine assessment of IGA would allow precision medicine for a better prevention and treatment of T2D. However, IGA is a variable difficult to assess in vivo, involving the necessity of a biomarker easier to use in clinical practice. The aim of this work was to better understand the contribution of IGA on PGR, particularly thanks to the validation of a new method of quantification of absorption. For this purpose, we used experimental approaches in a preclinical porcine model and a cross-sectional approach with clinical data. First, we demonstrated that the development of a minipig model that mimics intestinal overabsorption of glucose and lipids was the only method for inducing a metabolic syndrome with early signs of impaired glucose tolerance in this species. Second, using oral D-Xylose test, we developed a model for evaluating intestinal glucose absorption in vivo that is accurate, specific, and simple to use. Thirdly, we showed that systemic appearance of D-Xylose is independent of insulin sensitivity and secretion, but that the rate of gastric emptying plays a key role in the acceleration of the intestinal glucose absorption's pattern during the early phases of a meal. Finally, the cross-sectional studies highlighted the positive correlation between intestinal glucose absorption and glycemic status as well as its contribution to early and global postprandial glucose responses.After validation of the systemic appearance of D-Xylose as a reliable biomarker for IGA quantification, our research enabled us to confirm the association between increased IGA and postprandial hyperglycemia. In order to ensure precision medicine, IGA would be an early biomarker allowing to phenotype patients and to set up individualized treatment plan. Modulating intestinal glucose absorption, especially with SGLT1 inhibitors or metabolic surgery, thus represents a relevant approach for postprandial glucose response improvement.