Étude de la contribution du tissu adipeux blanc à la sévérité des infections virales respiratoires : exemples de la grippe et de la COVID-19

Study of the contribution of the white adipose tissue to the severity of respiratory viral infections : examples of flu and COVID-19

• Auteur / Autrice : Gemma Bogard
• Direction : Isabelle Wolowczuk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 10/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 / CIIL
• Jury : Président / Présidente : Benoît Foligné
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Wolowczuk, Delphine Eberlé, Kassem Makki
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Bouloumié, Laurence Macia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux de maladie humaine

Expérimentation animale

Vieillissement

Tissu adipeux blanc

Infections à coronavirus

physiopathologie

Grippe humaine

Modèles animaux

Expérimentation animale

Vieillissement

Tissu adipeux

SARS-CoV-2 (virus)

Covid-19

Physiopathologie

Grippe

Mots clés libres

Infections virales respiratoires

Virus influenza

SARS-CoV-2

Tissu adipeux blanc

Âge

Respiratory viral infections

Influenza virus

SARS-CoV-2

White adipose tissue

Age

Résumé

Les infections virales respiratoires - au premier rang desquelles la grippe et la COVID-19 - sont une cause majeure de morbidité et de mortalité et représentent donc un enjeu important de santé publique. La gravité de ces infections est accrue chez les sujets à risque, principalement les personnes âgées de plus de 65 ans. Si les infections liées aux virus influenza (agent de la grippe) et SARS-CoV-2 (agent de la COVID-19) entrainent surtout des lésions au niveau de l'arbre respiratoire, des dommages peuvent également être observés dans d'autres organes ou tissus de l'organisme. Notamment, des travaux récents ont montré que ces virus peuvent cibler le tissu adipeux blanc - un organe endocrine jouant un rôle majeur dans le maintien de l'homéostasie métabolique. Cependant, la contribution des deux principaux dépôts de tissu adipeux blanc (i.e., sous-cutanés et viscéraux) à la sévérité de la grippe et de la COVID-19 chez des individus âgés n'avait jamais été étudiée. Notre projet de Thèse s'est inscrit dans cette thématique générale.L'objectif de la première étude était de comparer l'infection par le virus influenza chez des souris jeunes adultes vs. âgées. Les modifications induites par l'infection ont été caractérisées dans le sang, les poumons, les dépôts sous-cutanés et viscéraux de tissu adipeux, ainsi qu'au niveau du microbiote intestinal - qui joue un rôle majeur dans les défenses contre les infections virales respiratoires. Nous (i) confirmons la plus forte sévérité de l'infection par le virus influenza chez les sujets âgés (morbi-mortalité, charge virale et inflammation pulmonaire), (ii) montrons que les effets de l'infection sur le tissu adipeux diffèrent selon la localisation du dépôt et l'âge de l'hôte (inflammation, métabolisme lipidique, taille des adipocytes et composition en cellules immunes) ; dans les dépôts viscéraux, la réponse immune innée est moins intense et décalée chez les souris les plus âgées, (iii) montrons que l'infection induit des changements de composition du microbiote intestinal (phyla, familles et genres) qui diffèrent selon l'âge de l'hôte. Bien que descriptive, cette étude pourrait positionner le tissu adipeux blanc dans la physiopathologie de l'infection grippale, notamment de ses formes sévères.L'objectif de la seconde étude était de comparer la réponse des dépôts sous-cutanés et viscéraux de tissu adipeux à l'infection par le virus SARS-CoV-2, chez des hamsters jeunes adultes vs. âgés. Nous (i) confirmons que l'infection par le virus SARS-CoV-2 est plus sévère chez les hamsters âgés que chez les jeunes adultes, (ii) montrons que seuls les dépôts sous-cutanés de tissu adipeux sont impactés par l'âge (inflammation, métabolisme lipidique, taille des adipocytes), (iii) montrons que l'infection par le virus SARS-CoV-2 est associée à une diminution de la taille des adipocytes, quels que soient le dépôt et l'âge de l'hôte. En revanche, l'infection conduit à la mort d'adipocytes uniquement dans les dépôts sous-cutanés, dans les deux classes d'âge. Cependant, alors que les dommages tissulaires causés par l'infection sont parfaitement réparés chez les hamsters jeunes adultes, ils persistent durablement chez les hamsters âgés ; suggérant un défaut d'élimination des adipocytes morts (et donc de réparation tissulaire) lié à l'âge. Enfin, nous montrons que les modifications du tissu adipeux blanc induites par l'infection sont associées à des changements des profils lipidiques sanguins qui diffèrent, quantitativement et qualitativement, entre les hamsters jeunes adultes et âgés.Nos résultats de Thèse confirment que le tissu adipeux blanc est un tissu cible des infections respiratoires par les virus influenza et SARS-CoV-2, et que les modifications induites par l'infection pourraient, directement ou indirectement, contribuer à la plus grande sévérité de la grippe et la COVID-19 chez les personnes âgées.

Respiratory viral infections - foremost among which are flu and COVID-19 - are leading causes of morbidity and mortality worldwide, and therefore represent a major public health issue. The severity of these infections is heightened in at-risk individuals, mainly adults over 65 years. While infections with influenza viruses (causing flu) and SARS-CoV-2 (causing COVID-19) mainly affect the respiratory tract, damages can also be observed in other organs and tissues of the body. In particular, recent work has shown that these viruses can target the white adipose tissue - an endocrine organ that plays a major role in maintaining metabolic homeostasis. However, the contribution of the two main white adipose tissue depots (i.e., subcutaneous and visceral depots) to the severity of flu and COVID-19 in elderly individuals had never been investigated. This has been the overarching theme of our PhD research project. The aim of the first study was to compare influenza virus infection in young versus aged adult mice. Infection-induced changes were characterized in the blood, lungs, subcutaneous and visceral adipose tissue depots, as well as in the intestinal microbiota - which plays a major role in defenses against respiratory viral infections. We (i) confirm the greater severity of influenza virus infection in elderly subjects (morbidity and mortality, viral load and pulmonary inflammation), (ii) show that the effects of infection on the adipose tissue differ according to the location of the depot and the age of the host (inflammation, lipid metabolism, adipocyte size and immune cell composition); in visceral depots, the innate immune response is less intense and delayed in the oldest mice, (iii) show that infection induces changes in the composition of the intestinal microbiota (at the level of phyla, families and genera) which differ according to the age of the host. Although descriptive, this study may position the white adipose tissue in the pathophysiology of influenza infection, particularly its severe forms. The objective of the second study was to compare the response of the subcutaneous and visceral adipose tissue depots to SARS-CoV-2 infection in young adult versus aged hamsters. We (i) confirm that infection by the SARS-CoV-2 virus is more severe in elderly hamsters than in young adults, (ii) show that only the subcutaneous adipose tissue depots are affected by age (inflammation, lipid metabolism, adipocyte size), (iii) show that infection by the SARS-CoV-2 virus is associated with a reduction in adipocyte size, whatever the depot and the age of the host. In contrast, infection leads to adipocyte death only in the subcutaneous depots, in both age groups. However, while tissue damages caused by the infection is totally repaired in young adult hamsters, it persists for a long time in elderly hamsters, suggesting an age-related defect in the elimination of dead adipocytes (and therefore in tissue repair). Finally, we show that infection-induced changes in the white adipose tissue are associated with changes in blood lipid profiles that differ, quantitatively and qualitatively, between young adult and aged hamsters.Altogether, our PhD results confirm that the white adipose tissue is a target tissue for respiratory infections by influenza and SARS-CoV-2 viruses, and that changes induced by infection may, directly or indirectly, contribute to the greater severity of flu and COVID-19 in elderly individuals.