Thèse soutenue

Effets de l’acidose métabolique sur les troubles de l’homéostasie du glucose

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Auteur / Autrice : Nawel Zaïbi
Direction : Christophe Breton
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Science de la vie
Date : Soutenance le 11/05/2023
Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomique intégrative et modélisation des maladies métaboliques (Lille) - Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U1011
Jury : Président / Présidente : Anne Tailleux
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Postic, Gilles Mithieux

Résumé

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Objectifs : L'incidence du diabète de type 2 (DT2) augmente chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) quand le taux de filtration glomérulaire diminue, suggérant une corrélation physiopathologique entre la réduction de la fonction rénale et l'homéostasie du glucose. L'acidose métabolique (AM) est un symptôme commun de la MRC qui se développe quand le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 60mL/min/1.73m2. L'AM est causée par une diminution de la capacité d'excrétion d'acide entrainant une augmentation de la charge acide et une diminution de la concentration plasmatique de bicarbonate. Des études sur l'AM aigüe ont montré une diminution de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l'insuline. Par contre, les effets de l'AM chronique sur l'homéostasie du glucose sont peu connus. Méthodes : Nous avons évalué l'homéostasie du glucose chez la souris présentant une acidose métabolique chronique par administration de 0.28 M de NH4Cl sur une durée de 6 mois. Les altérations rénales ont été étudiées par des approches complémentaires : histologie, tri cellulaire et analyse transcriptomique. Nous avons également caractérisé le phénotype métabolique de notre modèle souris ainsi que les voies de signalisation et mécanismes impliquées dans la dérégulation rénale chez nos souris acidosiques. Résultats : Contrairement à l'AM aigüe, l'AM chronique entraine une baisse du poids corporel, une augmentation de la dépense énergétique et une hypoglycémie basale chez la souris. L'AM chronique améliore la tolérance au glucose sans modification de la sécrétion ou de la sensibilité à l'insuline. La capture corporelle de glucose globale ne semble pas altérée. Une diminution de la néoglucogenèse hépatique est observée chez les souris acidosiques. Par contre, la néoglucogenèse rénale et intestinale est augmentée. La concentration de glucose urinaire chez les souris acidosiques est augmentée. Cette observation est corrélée avec une diminution de l'expression des co-transporteurs de sodium/glucose dans le tubule proximal et des altérations morphologiques des tubules sans fibrose ni inflammation visible. Le séquençage d'ARN du transcriptome entier dans le rein a montré une forte augmentation des voies cellulaires impliquées dans la régulation de l'activité mitochondriale, du métabolisme oxydatif et dans le catabolisme global des souris acidosiques. Conclusion : L'acidose métabolique chronique entraine une augmentation de la tolérance au glucose, sans modification de la sécrétion et de la sensibilité à l'insuline. Ceci pourrait être due, au moins en partie, à une réduction de la production endogène de glucose hépatique et de la réabsorption de glucose urinaire, associée à une augmentation globale de la demande énergétique comme observée dans le rein.