Recherche Avancée

Thèse soutenue

Mise au point et optimisation d'un modèle lagomorphe hypercholestérolémique de resténose intra-stent et application pour le développement d'un stent obtenu par électrofilage

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Auteur / Autrice : Justine Mougin
Direction : Jonathan Sobocinski
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Recherche Clinique, Innovation technologique, Santé publique
Date : Soutenance le 17/03/2023
Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et Biomatériaux à Libération Contrôlée - Médicaments et biomatériaux à libération contrôlée: mécanismes et optimisation - Advanced Drug Delivery Systems - U 1008
Jury : Président / Présidente : Bernard Martel
Examinateurs / Examinatrices : Blandine Maurel, Feng Chai
Rapporteurs / Rapporteuses : Nellie Della Schiava, Gaël Grimandi

Résumé

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Introduction La resténose intra-stent (RIS) reste le talon d'Achille des techniques de revascularisation endovasculaire. La supériorité des stents actifs pour l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs n'a pas été clairement démontrée et les modèles animaux restent peu fiables pour évaluer l'efficacité des nouveaux dispositifs. L’objectif est de définir sur un modèle lagomorphe, un protocole expérimental adapté à l’étude de la RIS et l’appliquer à l’évaluation in vivo de stents recouverts d’une membrane électrofilée contenant de la simvastatine. Matériel et méthode Des stents en chrome cobalt ont été recouverts d’une membrane électrofilée composée de chitosan (106000 g/mol, 2.97 % w/v), polymère de cyclodextrine (64650 g/mol, 3.3% w/v), polyethylène oxide (PEO, 900000 g/mol, 0.33% w/v) et simvastatine (33 wt-%). Les études de libération in vivo ont été conduites dans un milieu de PBS/SDS 0,7 wt-% (pH 7,4, 37°C). Des lapins mâles adultes blancs néo zélandais ont été soumis à un régime enrichi en cholestérol (0,3 %) et huile de noix de coco (4,9 %) pendant 7 semaines suivi d’une alimentation normale. Une lésion au ballon était réalisée au niveau des axes iliaques et le stenting iliaque était réalisé par voie fémorale. Trois protocole ont été conduits : 1) évaluation les lésions histomorphologiques induites par le régime hypercholestérolémique et la lésion artérielle au ballon, 2) comparaison stents nu versus stents enduits d’éverolimus et 3) stents nus versus stents recouverts d’une membrane électrofilée contenant de la simvastatine dits stents fonctionnalisés. Résultats La quantité totale de SV chargée sur la membrane après 30 min d’électrofilage était de 4,01 μg/mm² de membrane (± 0,44 μg/mm²). Trente lapins ont été inclus dans ce travail. Le pourcentage de sténose et le pourcentage de remodelage étaient significativement plus important dans le groupe lésion au ballon par rapport au groupe « contrôle » , respectivement 49,9% ± 21,9% vs 25,7% ± 19,1% (p=0,012), 33,9% ± 18,7% vs 17,8% ± 13,4 (p< 0,001). Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre stents nus et stents enduits d’éverolimus. L’aire de la lumière artérielle était significativement plus faible dans le groupe stent fonctionnalisé (p=0,002). L’aire de la néointima, le pourcentage de sténose et de remodelage et le score de lésion artérielle étaient significativement plus importants dans le groupe stents fonctionnalisés (p=0,05). Conclusion Le modèle animal à 2 lésions artérielles tel que nous le proposons a été optimisé pour être reproductible et pertinent dans le cadre de la maladie athérosclérotique et de la RIS. Les résultats in vivo des stents fonctionnalisés nous indiquent de modifier la nature du polymère et de pousser les investigations sur l’action « locale » de la SV, son seuil toxique et intervalles thérapeutiques qui ne sont, à ce jour, pas déterminées.