Du développement des méthodes de dosage à la modélisation pharmacocinétique dans la sécurisation de prise en charge médicamenteuse des patients à risque

From the development of dosage methods to the pharmacokinetic modeling for the purpose of securing therapeutical strategies in high-risk patients

• Auteur / Autrice : Sixtine Gilliot
• Direction : Pascal Odou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 17/01/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherches sur les formes Injectables et les Technologies Associées - Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Christine Fernandez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Danel, Laurent Storme
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ian Soulairol, Sonia Prot-Labarthe

Mots clés

Mots clés contrôlés

pharmacocinétique

Préparations pharmaceutiques

Stabilité de médicament

Préparation de médicament

Erreurs de médication

Pharmacocinétique

Médicaments -- Stabilité

Pharmacotechnie

Voie parentérale

Erreurs médicamenteuses

Mots clés libres

Erreur médicamenteuse

Médicament injectable

Sécurité du patient

Préparation des médicaments

Stabilité des médicaments

Pharmacocinétique

Medication error

Injectable drug

Patient safety

Drug compounding

Drug stability

Pharmacokinetics

Résumé

Les erreurs médicamenteuses peuvent survenir à chaque étape du circuit des produits de santé à l'hôpital, et engendrer des évènements indésirables dont les conséquences peuvent être fatales pour les patients. Des actions peuvent prévenir la survenue de ces erreur et optimiser l'usage des médicaments. Cette thèse rassemble des travaux dont la finalité était de sécuriser la thérapeutique en minimisant les situations à risque liées soit au médicament soit au patient lui-même.La sécurisation de la thérapeutique a été investiguée au niveau de la préparation des médicaments en services de soins critiques au travers de deux moyens de sécurisation. Le premier moyen est un automate de contrôle-qualité des médicaments injectables préparés en services de soins, le DrugLog® (Pharmacolog, Suède). La calibration de l'automate a été conduite en laboratoire et une étude de robustesse et de faisabilité clinique a été conduite dans un service de réanimation néonatale. Parmi les médicaments testés, 11/15 ont pu été calibrés. Au cours de l'étude clinique, 9 médicaments ont été étudiés et 68,90% des préparations étaient conformes aux limites d'acceptabilité quantitatives fixées. Des limites, détaillées dans le travail qui suit, ont conduit à sursoir son utilisation en routine ; cependant, plusieurs qualités font de cet automate un outil innovant et intéressant pour qualifier les équipes de soins en situations de simulation. Le second moyen pour sécuriser la préparation a été d'étudier la possibilité de centraliser les préparations au sein de la pharmacie à usage intérieur. La stabilité de ces solutions injectables prêtes à l'emploi a été étudiée ; quatre études de stabilité ont été conduites sur l'insuline asparte diluée à 1 UI/mL, la dobutamine à 10 mg/mL, la noradrénaline à 0,2 et 0,5 mg/mL, le midazolam à 1 mg/mL. La stabilité physico chimique et microbiologique a été évaluée sur 1 an dans deux conditionnements : des seringues en polypropylène (PP), dans le but de préparer des solutions prêtes à l'emploi, et des flacons en copolymère oléofine cyclique (COC), dont les propriétés sont intéressantes pour le stockage des médicaments injectables et pour lesquels le remplissage est automatisé. Ces études montraient que l'utilisation de flacons en COC permettait une stabilité sur le long terme, meilleure que celle conférée par les seringues en PP. L'utilisation d'un automate dédié pour le remplissage de ces flacons permet un rendement important de fabrication et assure une préparation dans un environnement aseptique contrôlé. Ces travaux encouragent le développement de la fabrication hospitalière en série.La sécurisation de la thérapeutique a également été étudiée pour connaître la possibilité d'optimiser le schéma thérapeutique d'un médicament à risque utilisé en situation critique. Cette sécurisation a été investiguée au travers d'un cas particulier, l'acide tranexamique (TXA) à visée curative dans l'hémorragie du per partum. Une étude pilote monocentrique ouverte et une étude multicentrique double aveugle randomisée et contrôlée ont été menées dans le cadre de l'essai TRACES (TRAnexamic acid in hemorrhagic CESarean section). Le TXA a été administré en bolus unique chez les patientes sélectionnées puis des dosages sanguins et urinaires ont été effectués. Une modélisation non linéaire à effet mixte paramétrique a été réalisée. Le modèle pharmacocinétique du TXA a pu être validé et des covariables influençant la variabilité des paramètres pharmacocinétiques ont été déterminées : la clairance à la créatinine et le poids réel avant grossesse. Ce travail a conduit à l'hypothèse d'une double élimination du TXA par le compartiment central qui peut être expliquée par une fuite dans le sang hémorragique utérin. La rapide diminution des concentrations plasmatiques encourage la répétition d'une dose de 1g en cas de poursuite du saignement au cours de la 1ère heure.

Medication errors can occur at any stage of the healthcare product circuit in the hospital and can lead to adverse events with potentially fatal consequences for patients Some actions can prevent the occurrence of these errors and optimize the use of drugs. This thesis brings together studies that led to secure the use of high-risk medications and the therapeutic strategies in high-risk patients.The safety of drug preparation was investigated in critical care services using two ways. First, the DrugLog® (Pharmacolog, Sweden), an automated quality control system for injectable drugs prepared in care units, was evaluated in a neonatal intensive care unit. It allows the rapid identification and quantification of drugs in solution. The calibration of the DrugLog® was performed in the laboratory. Robustness and clinical feasibility studies were conducted in the unit. Among the medications, 11 were calibrated out of 15 evaluated; during the clinical study, 9 medications were studied and 68,90% of the preparations met the quantitative acceptance limits. Technical limitations, detailed in the following work, led to the postponement of its routine use; however, several qualities make this system an innovative and interesting tool for qualifying care teams in simulation situations. The second way to secure the drug preparation step was to assess the possibility of centralizing the preparations within the hospital pharmacy. With this aim in view, we evaluated the long-term stability of ready-to-use injectable solutions. Four stability studies were performed on insulin aspartate diluted at 1 IU/mL, dobutamine at 10 mg/mL, noradrenaline at 0.2 and 0.5 mg/mL, and midazolam at 1 mg/mL. The physicochemical and microbiological stability was evaluated over 1 year in two types of packaging: polypropylene (PP) syringes, to prepare ready-to-use solutions, and cyclic olefin copolymer (COC) vials, whose properties are interesting for the storage of injectable drugs and for which the filling is automated. These studies showed that the use of COC vials allowed for better long-term stability than that conferred by PP syringes. Using a dedicated automated filling machine for these vials allows for a significant manufacturing yield and ensures preparation in a controlled aseptic environment. This work encourages the development of hospital mass production.The feasibility of optimizing the therapeutic regimen of a high-risk drug used in a critical situation was investigated through a particular case, tranexamic acid (TXA) for curative purposes in per partum hemorrhage. A single-center open-label pilot study and a double-blind randomized controlled multicenter study were performed as part of the TRACES (TRAnexamic acid in hemorrhagic CESarean section) trial. TXA was given as a single bolus in selected patients and blood and urine TXA concentrations were determined. Nonlinear parametric mixed-effect modeling was performed. The pharmacokinetic model of TXA was validated and covariates influencing the variability of the pharmacokinetic parameters were identified: the creatinine clearance and the total boy weight before pregnancy. This work led to the hypothesis of a double elimination of TXA by the central compartment which can be explained by leakage into the uterine hemorrhagic blood. The rapid decrease in plasmatic concentrations encourages to repeat dose of 1g TXA during the first hour if bleeding doesn't stop.