Modèles Conjoints à Classes Latentes : étude empirique des propriétés du modèle et application dans le domaine de la sclérose latérale amyotrophique

Joint Latent Class Models : empirical study of model properties and application to amyotrophic lateral sclerosis

• Auteur / Autrice : Maéva Kyheng
• Direction : Alain Duhamel, Evgénia Babykina
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Date : Soutenance le 01/03/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Etudes et de Recherche en Informatique Médicale (Lille) - Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales - ULR 2694
• Jury : Président / Présidente : David Devos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Vicaut
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Gégout-Petit, Jacques Bénichou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fonctions de vraisemblance

Études de cohortes

Marqueurs biologiques

Sclérose latérale amyotrophique

Analyse de structure latente

Estimation, Théorie de l'

Efficacité asymptotique (statistique)

Modèles à effets mixtes

Analyse par cohorte

Marqueurs biologiques

Sclérose latérale amyotrophique

Analyse de structure latente

Mots clés libres

Modèles conjoints à classes latentes

Modèles mixtes

Classes latentes

Maximum de vraisemblance

Propriétés asymptotiques

Sclérose latérale amyotrophique

Modèles de survie

Maladies neurodégénératives

Joint latent class models

Mixed models

Latent classes

Maximum likelihood

Asymptotic properties

Amyotrophic lateral sclerosis

Survival models

Neurodegenerative diseases

Résumé

Les modèles conjoints à classes latentes permettent de modéliser conjointement l'évolution d'un biomarqueur et le délai de survenue d'un évènement. Ces modèles présentent l'avantage de tenir compte d'une hétérogénéité (non expliquée par les covariables) pouvant exister pour ces données dans la population étudiée. Les applications dans le domaine médical sont importantes pour : stratifier les patients en sous-groupes différents (classes latentes) relativement à l'évolution du biomarqueur et au délai de survenue de l'évènement, identifier les facteurs associés à l'évolution du biomarqueur en ajustant sur le risque d'évènement ou, inversement, étudier les facteurs associés au risque d'évènement en ajustant sur l'évolution du biomarqueur, tout en tenant compte des différentes classes latentes. Bien que l'implémentation du modèle conjoint à classes latentes soit rendu accessible pour la recherche clinique grâce au package lcmm du logiciel R, il reste très peu utilisé, de par sa complexité. Dans cette thèse, nous nous intéressons au comportement du modèle vis-à-vis de la taille de l'échantillon : nombre d'individus, nombre de mesures répétées du biomarqueurs et nombre d'évènements. Le comportement du modèle vis-à-vis de la taille de l'échantillon en termes de normalité des paramètres estimés, de biais, de taux de couverture et de capacité à séparer les classes identifiées est étudié empiriquement par une étude de simulation de Monte-Carlo. Des mises en garde quant à la taille d'échantillon en lien avec son impact sur le comportement du modèle sont formulées. Une application dans le domaine de la neurologie sur des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique est ensuite réalisée pour confronter les résultats des simulations aux données réelles. Dans cette application, deux objectifs distincts sont visés : (1) trouver des profils de patients différents vis-à-vis de l'évolution de leur maladie et déterminer les caractéristiques d'inclusion des patients associées à ces profils ; (2) tester l'apport du modèle conjoint à classes latentes dans la recherche de covariables associées à l'évolution du biomarqueur ou à la survenue de l'évènement, comparativement aux autres modèles existants.Ce travail pourrait contribuer à développer l'utilisation du modèle conjoint à classes latentes dans le domaine de la recherche clinique.

Joint latent class models allow the joint modeling of the evolution of a biomarker and the time to event. These models have the advantage of taking into account the heterogeneity (not explained by the covariates) that may exist for these data in the studied population. Applications in the medical field are important for: stratifying patients into different subgroups (latent classes) with respect to the evolution of the biomarker and the time to event, identifying factors associated with the evolution of the biomarker by adjusting on the risk of event or, conversely, studying factors associated with the risk of event by adjusting on the evolution of the biomarker, while taking into account the different latent classes. Although the implementation of the joint latent class model has been made accessible for clinical research thanks to the lcmm package of the R software, it remains rarely used, due to its complexity. In this thesis, we are interested in the behavior of the model with respect to the sample size: number of patients, number of repeated biomarker measurements and number of events. The behavior of the model with respect to sample size in terms of normality of the estimated parameters, bias, coverage rate and ability to separate the identified classes is studied empirically by a Monte-Carlo simulation study. Cautions about the sample size in relation to its impact on the behavior of the model are formulated. An application in the field of neurology on patients suffering from amyotrophic lateral sclerosis is then carried out to compare the results of the simulations with real data. In this application, two distinct objectives are targeted: (1) to find different patient profiles with respect to the evolution of their disease and to determine the patient baseline characteristics associated with these profiles; (2) to test the contribution of the joint latent class model in the search for covariates associated with the evolution of biomarker or the risk of event, compared to other models.This work could contribute to develop the use of the joint latent class model in clinical research.