Les récepteurs delta-opioïdes : une nouvelle cible potentielle dans le traitement de la migraine

Delta-opioïd receptor : a potential new target for migraine and headache therapies

• Auteur / Autrice : Manon Dussol
• Direction : Radhouane Dallel, Philippe Luccarini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/12/2023
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : Claire Gavériaux-Ruff
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claire Gavériaux-Ruff, Sophie Pezet, Daniel Voisin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Douleur

Opioïdes

Thérapeutique

Migraine

Mots clés libres

Migraine

Douleur

Delta-Opioide

Allodynie

Migraine

Pain

Delta-Opioid

Allodynia

Résumé

Objectif : La migraine est un trouble hautement invalidant, pour lequel les traitements disponibles manquent d'efficacité chez de nombreux patients, soulignant ainsi la nécessité de nouveaux traitements. Le récepteur opioïde delta (DOR) est devenu une cible thérapeutique prometteuse pour la migraine. Chez la souris, les agonistes du DOR inhibent l'allodynie associée à la migraine. Cependant, des différences d'espèces (rat vs souris), régionales (trijumeau vs spinal) et de mécanisme (périphérique vs central) existent dans la contribution du DOR dans la régulation des céphalées de type migraine. Par conséquent, cette étude étudie la distribution du DOR dans le ganglion trigéminal (TG) et les mécanismes du potentiel antimigraineux d'un agoniste du DOR, SNC80, en utilisant un nouveau modèle de migraine chez le rat des deux sexes.Méthodes : En utilisant le RNAscope (hybridation in situ), l'électrophysiologie in vivo et l'analyse comportementale chez des rats des deux sexes, nous avons évalué i) la distribution du DOR dans le TG de rats en condition physiologique ii) l'effet du SNC80 sur les réponses de neurones WDR du sous noyau caudal (TNC) à des stimuli mécaniques non-nociceptifs/nociceptifs ainsi qu'à des stimuli électriques nociceptifs chez le rat en condition physiologique, et iii) la distribution du DOR dans le TG, l'effet antimigraineux du SNC80 et de ses sites d'actions dans un modèle de migraine chez le rat utilisant l'hypersensibilité mécanique (HM) cutanée comme substitut de la douleur associée à la migraine.Résultats : Nous montrons que le DOR est principalement exprimé par des neurones myélinisés de grand diamètre du TG, ainsi que par une sous-population de neurones peptidergiques exprimant CGRP, mais très rarement par des neurones non peptidergiques non myélinisés se liant à l'IB4. Conformément à la distribution du DOR dans le TG, le SNC80, régule les réponses mécaniques évoquées à la fois non-nociceptives et nociceptives des neurones WDR du TNC ainsi que la douleur mécanique céphalique aiguë chez les rats naïfs. Cependant, l'effet antinociceptif du SNC80 varie en fonction de la voie d'administration, étant efficace par voie intracisternale ou intraveineuse, mais pas par voie sous-cutanée. Il n'y a pas de différence entre les sexes ni dans la distribution du DOR ni dans la régulation de la sensibilité mécanique aiguë céphalique par le SNC80 chez les rats naïfs, ni dans l'HM céphalique aiguë induite par une administration aiguë d'ISDN. Néanmoins, l'ISDN chronique a augmenté l'expression de l'ARNm de DOR chez les rats femelles, mais pas mâles, et cette surexpression était principalement limitée aux neurones de plus grand diamètre du TG. En accord avec ces résultats, le SNC80 diminue l'HM céphalique inter-ictale chronique (basale) établie après des administrations répétées d'ISDN ainsi que l'HM céphalique ictale chronique dans les deux sexes, étant plus puissant chez les rats femelles que les rats mâles. Le traitement par SNC80 a entraîné une diminution de l'expression de c-Fos évoquée par le toucher dans le TNC, renforçant l'hypothèse selon laquelle le SNC80 peut empêcher le développement d'une sensibilisation centrale chronique au sein du TNC. Enfin, l'administration intracisternale et systémique de SNC80 peut inhiber l'HM céphalique ictale aiguë induite par l'ISDN. L'effet anti-allodynique de l'administration systémique a été partiellement inversé par la naloxone-méthiodide, ce qui suggère que les DOR périphériques et centraux régulent les céphalées de type migraine chez le rat.Conclusion : La présente étude a démontré que l'activation des DOR présente un potentiel antimigraineux chez les rats des deux sexes, étant plus puissant chez les femelles que chez les mâles. Les données renforcent la pertinence des agonistes du DOR pour traiter la migraine, une douleur à forte prévalence chez les femmes. Les agonistes du DOR produisent des effets antimigraineux via les DOR périphériques et centraux.

Objective: Migraine is a highly incapacitating disorder, with available treatments lacking efficacy in many patients, thus highlighting the need for new treatments. The delta opioid receptor (DOR) has emerged as a very promising therapeutic target for migraine. In mice, DOR agonists inhibit the allodynia associated with migraine. However, species (rat vs mouse), regional (trigeminal vs spinal) and mechanism (peripheral vs central) differences exist in the contribution of DORs in the regulation of migraine-like headache. Therefore, this study investigates the distribution of DORs within the trigeminal ganglia (TG) and the mechanisms of the antimigraine potential of a DOR agonist, SNC80, using a new rat model of migraine of both sexes.Methods: Using RNAscope (in situ hybridization), in vivo electrophysiology and behavioral analysis in rats of both sexes, we assessed, i) the DOR distribution in rat TG under physiological conditions, ii) the effect of the DOR agonist SNC80 on the responses of WDR neurons in the trigeminal nucleus caudalis (TNC) to innocuous/noxious mechanical as well as to noxious electrical stimuli in rats under physiological conditions, and iii) DOR distribution in TG, the antimigraine effect of the SNC80 and its site(s) in a rat model of migraine using cutaneous mechanical hypersensitivity (MH) as a surrogate of pain associated with migraine headache. Results: We addressed the role of DOR in a preclinical model of migraine in both female and male rats. We show that DOR mRNA is predominantly expressed in large-diameter myelinated TG neurons, as well as by a subpopulation of CGRP peptidergic, but very rarely by IB4-binding nonpeptidergic, unmyelinated fibers. Consistent with the distribution of DORs in TG, the DOR agonist, SNC80, regulates both innocuous and noxious mechanically-evoked responses of trigeminal WDR neurons as well as acute cephalic mechanical pain in naïve rats. However, the antinociceptive effect of SNC80 varies depending on the route of administration, being effective by intracisternal or intravenous, but not subcutaneous route. There is no sex difference: neither in the distribution of DORs in TG, nor in the regulation of cephalic physiological mechanical sensitivity, nor in the acute ISDN-induced ictal cephalic MH. Nevertheless, chronic ISDN increased DOR mRNA expression in female, but not male, rats, and this overexpression was predominantly restricted to larger diameter TG neurons. Consistently, the DOR agonist could reverse both the established chronic interictal (basal) and ictal cephalic MH in both sexes, being nevertheless more potent in female than in male rats. SNC80-treatment results in decreased touch-evoked c-Fos expression in TNC, boosting the hypothesis that SNC80 can prevent the development of chronic central sensitization within TNC. Finally, intracisternal and systemic SNC80 administration can partially and completely, respectively, inhibit ISDN-induced acute ictal cephalic MH. The anti-allodynic effect of systemic SNC80 was partially reversed by naloxone-methiodide, suggesting that both peripheral and central DORs regulate migraine-like headache in rats.Conclusion: The present study demonstrated that activation of DORs exhibits an antimigraine potential in rats of both sexes, being more potent in females than in males. The data strengthens therelevance of DOR agonists to treat migraine, a pain with a high prevalence in women. DOR agonists produce anti-migraine effects through both peripheral and central DORs.