Prédiction des pathologies humaines par le développement de réseaux neuronaux profonds basés sur la structure du microbiote au niveau de l'espèce

Human pathologies prediction through the development of deep neural networks based on species level structure of microbiota

• Auteur / Autrice : Oshma Chakoory
• Direction : Pierre Peyret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 30/11/2023
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie Environnement Digestif et Santé
• Jury : Président / Présidente : Vincent Barra
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Comtet-Marre, Fabien Magne
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Hélène Touzet, Thérèse Commes-Maerten

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prématurés -- Maladies

Intelligence artificielle

Réseaux neuronaux (informatique)

Microflore

Mots clés libres

Microbiote human

Bioinformatique

Intelligence artificielle

Réseaux de neurones

Prédiction des pathologies

Explicabilité du modèle

Human microbiota

Bioinformatics

Artificial intelligence

Neural network

Disease prediction

Model explainability

Résumé

Depuis l'intensification des recherches sur les microbiotes associés à l'homme, de nombreuses études ont souligné leur implication dans la santé et les maladies. Néanmoins, l'identification de biomarqueurs microbiens précoces et spécifiques d'une maladie reste particulièrement difficile en raison de la complexité des microbiotes, des multiples interactions ayant lieu entre leurs membres et avec l'hôte, ainsi que du fait des variabilités inter-individuelles. Ces limites réduisent ainsi considérablement les possibilités de prédiction des maladies.Dans ce travail, nous avons implémenté une stratégie d'intelligence artificielle (IA) pour répondre à cette problématique rencontrée dans deux pathologies périnatales : l'accouchement prématuré (AP) et l'entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN), qui constituent des problèmes majeurs de santé pour les nouveau-nés prématurés. Des réseaux de neurones profonds (DNN), encore peu exploités en microbiologie, ont été développés pour prédire ces pathologies à partir de données de diversité de microbiotes associées à des données cliniques. Pour maximiser la performance de ces DNNs, un chainage bio-informatique RiboTaxa a été développé afin de fournir la structure précise des microbiotes. RiboTaxa s'appuie sur la reconstruction de la séquence complète du gène exprimant la petite sous-unité de l'ARN ribosomique et tire parti des bases de données de référence parmi les plus complètes pour obtenir une résolution taxonomique jusqu'au niveau de l'espèce, assortie d'une évaluation précise des abondances relatives des espèces identifiées. Les données de séquençage métagénomique direct déjà publiées provenant de plusieurs cohortes associées aux pathologies de l'AP et de l'ECUN ont été analysées avec RiboTaxa puis utilisées pour l'entrainement de DNNs. Cette stratégie contrôlée a permis d'obtenir d'excellents résultats pour la prédiction de l'AP et de l'ECUN. De manière originale, les modèles DNN optimisés ont également été testés avec de nouvelles cohortes afin d'évaluer leur généralisation à de nouvelles données. L'interprétation des modèles DNN via la technique SHAP a révélé l'implication à la fois d'espèces dominantes et peu abondantes pour la prédiction de l'AP et de l'ECUN, mettant en évidence une signature microbienne complexe de ces pathologies. Nos résultats suggèrent ainsi que la diversité microbienne globale, tenant compte de la variabilité interindividuelle, et non de la présence d'espèces particulières, constitue l'indicateur le plus pertinent de prédiction de ces pathologies.Finalement, ce travail offre la perspective aux cliniciens de prédire les pathologies de l'AP et de l'ECUN avant leur apparition, ouvrant ainsi la voie à un suivi précoce des patients et à l'identification de stratégies de prévention efficaces. En outre, ces travaux illustrent les opportunités futures pour la mise en place d'une médecine de précision permettant de proposer des thérapies médicales individualisées.

Since the intensification of research on human-associated microbiota, many studies have highlighted their implications in health and disease. Nevertheless, the identification of early disease-specific biomarkers remains particularly difficult due to the complexity of microbiota, the multiple interactions taking place between micriobial members and with the host, as well as inter-individual variability. Thus, these challenges reduce considerably the possibilities for predicting diseases.In the current work, we implemented artificial intelligence (AI) approaches to address these limitations while focusing on perinatal health issues: preterm birth (PTB) and necrotizing enterocolitis (NEC), both of which are major public health concerns for premature neonates. We took advantages of deep neural networks (DNN), still underexploited in microbiology, to predict these pathologies using microbiota diversity data associated to clinical data. As input data are pivotal elements for DNN performance, we first designed a strategy for microbiota diversity analysis from shotgun metagenomics sequencing data to provide a fine taxonomic resolution of microbiota down to the species level with an accurate evaluation of relative abundances. The developed pipeline, RiboTaxa, is based on full-length small subunit ribosomal RNA gene sequence reconstruction, a widely used phylogenetic marker of prokaryotes and eukaryotes, and thus exploites available reference databases which are among the most comprehensive ones. We used RiboTaxa to analyze previously published sequencing data obtained from several cohorts associated with PTB and NEC, which were subsequently used for DNN training. The adopted strategy based on accurate microbiota structure determination prior to DNN model's implementation yielded promising results in both PTB and NEC prediction. In an original way, we evaluated the optimized DNN models on data from new cohorts to test their generalization ability. Model explainability using SHAP revealed the involvement of both dominant and low-abundant taxa for PTB and NEC prediction, highlighting a complex microbial signature associated to both pathologies. Our findings suggest that it is the overall microbial diversity, and not the presence of particular species, taking in account inter-individual variability, which provides the most effective indicator of pathologies prediction.Taken together, this work will provide helpful tools to clinicians for prediction of PTB and NEC pathologies before their onset, opening up the possibilities for enhanced patient follow-up and identification of effective strategies of prevention. Moreover, this work illustrates the future opportunities for the establishment of precision medicine to provide individualized medical therapies.