Lien entre prophylaxie par G-CSF, dose-intensité et survie : application chez des patients traités par FOLFIRINOX pour un adénocarcinome pancréatique métastatique

Relationship between G-CSF prophylaxis, dose-intensity and survival : application in patients treated by FOLFIRINOX for metastatic pancreatic adenocarcinoma

• Auteur / Autrice : Clémence Brun-Canton
• Direction : Mathieu Boulin, Olayidé Boussari
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Translationnelle en Médecine moléculaire (CTM) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-2024)
• Jury : Président / Présidente : Laetitia Dahan-Alcaraz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Baptiste Bachet, Fabien Subtil
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Guy Rioufol, Cindy Neuzillet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie

Adénocarcinome canalaire pancréatique

Cancer colorectal

Cancer digestif

Mots clés libres

Prophylaxie par G-CSF

Dose-Intensité

Survie

Trajectoires latentes

Chimiothérapie

Adénocarcinome pancréatique

G-CSF prophylaxis

Dose-Intensity

Survival

Latent trajectories

Chemotherapy

Pancreatic adenocarcinoma

Résumé

En France, les adénocarcinomes pancréatiques sont des cancers fréquents et de très mauvais pronostic. Il s’agit du deuxième cancer digestif le plus fréquent derrière le cancer colorectal.Les polychimiothérapies utilisées, telles que le FOLFIRINOX, permettent d’augmenter la survie des patients. Cependant, elles ne sont pas dénuées de risque, avec notamment un surrisque de neutropénies de grade 3-4 voire de neutropénies fébriles.Dans ce contexte, les facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF) sont utilisés en prophylaxie car ils sont connus pour réduire l’incidence et la gravité de ces événements indésirables ainsi que leurs complications. Selon certaines études menées en hématologie et gynécologie, ils pourraient également permettre de maintenir une dose-intensité optimale de la chimiothérapie et améliorer la survie des patients. A ce jour, aucune donnée ni consensus n’existent à ce sujet en oncologie digestive.Un premier travail, s’intéressant à différents protocoles de chimiothérapies, nous a permis de montrer un lien entre l’utilisation de G-CSF en prophylaxie et l’amélioration de la dose-intensité (c’est-à-dire le maintien des doses de chimiothérapie et de leur rythme d’administration). Dans ce premier travail, nous n’avons pas mis en évidence d’amélioration de la survie. Cependant, des résultats préliminaires encourageants nous ont amené à étudier la relation entre la dose-intensité et la survie uniquement chez les patients traités par FOLFIRINOX. Nous avons également envisagé une nouvelle méthode d’analyse du lien entre la dose-intensité et la survie.Cette nouvelle méthode d’analyse, utilisant des modèles à trajectoires latentes, est une méthode permettant d’analyser des phénomènes évolutifs tels que l’évolution d’une dose-intensité de chimiothérapie au cours du temps. Cependant, force a été de constater qu’elle est très peu répandue dans le domaine de l’oncologie. La deuxième partie de ce travail doctoral consiste donc en un article à visée pédagogique, qui présente la méthode et ses modalités de mise en œuvre afin de démocratiser son utilisation au sein dans la recherche clinique en oncologie.Enfin, nous avons mis en œuvre cette méthode sur notre base de données dans la troisième et dernière partie de ce travail de thèse. Nous nous sommes dans cette partie attardés sur les patients atteints d’adénocarcinomes pancréatiques métastatiques ayant été traités par FOLFIRINOX pendant une période donnée. Afin d’analyser l’évolution de leur dose-intensité au cours du temps et l’impact de cette évolution sur leur survie, nous avons sélectionné les patients ayant reçu au moins 8 cycles de chimiothérapie. Selon la cinétique d’évolution de leur dose-intensité, le modèles à trajectoires latentes a permis de classer les patients en deux groupes, ceux dont la dose-intensité se maintient au cours du temps et ceux pour lesquels elle décroit progressivement. Dans cette analyse, la présence d’une prophylaxie par G-CSF a bien évidemment été prise en compte.Au total, dans ce travail doctoral, nous avons montré que la prophylaxie par G-CSF avait un impact positif sur la dose-intensité et les survies sans progression et globale des patients atteints d’adénocarcinome pancréatique métastatique traité par FOLFIRINOX.

In France, pancreatic adenocarcinoma are frequent cancers with a very poor prognosis. They are the second most common digestive cancer after colorectal cancer.Polychemotherapies such as FOLFIRINOX improve patient survival. However, they are not risk-free, with an increased risk of grade 3-4 neutropenia and even febrile neutropenia.In this context, Granulocyte-Colony Stimulating Factors (G-CSF) are used for prophylaxis, as they are known to reduce the incidence and severity of these adverse events, as well as their complications. According to studies conducted in hematology and gynecology, they may also help maintain an optimal dose-intensity of chemotherapy and improve patient survival. To date, no data or consensus exists on this point in digestive oncology.In a first part of the work studying different chemotherapy protocols, we demonstrated a link between the use of G-CSF as prophylaxis and improved dose-intensity (i.e. maintenance of chemotherapy doses and their rhythm of administration). In this initial study, we did not demonstrate any improvement in survival. However, encouraging preliminary results led us to investigate the relationship between dose-intensity and survival only in patients treated with FOLFIRINOX. We also considered a new method for analyzing the relationship between dose-intensity and survival.This new analysis method, using latent trajectory models, can be used to analyze evolving phenomena such as the evolution of a chemotherapy dose-intensity over time. Unfortunately, this method is not widely used in the field of oncology. The second part of this doctoral project is therefore an instructional article presenting the method and its application, with the aim of democratizing its use in clinical oncology research.Finally, we implemented this method on our database in the third and last part of this thesis. In this part, we focused on patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma treated with FOLFIRINOX during a given period. In order to analyze the evolution of their dose-intensity over time and the impact of this evolution on their survival, we selected patients who had received at least 8 cycles of chemotherapy. According to the kinetics of their dose-intensity evolution, the latent trajectory model enabled us to classify patients into two groups: those whose dose-intensity remained constant over time, and those whose dose-intensity progressively decreased. In this analysis, the presence of G-CSF prophylaxis was obviously considered.Overall, in this doctoral research, we showed that G-CSF prophylaxis had a positive impact on dose-intensity, progression-free and overall survival in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma treated with FOLFIRINOX.