Utilisation des variations pharmacogénétiques issues du séquençage haut débit pangénomique

Use of pharmacogenetics variations from exome sequencing

• Auteur / Autrice : Simon Verdez
• Direction : Patrick Callier, Nicolas Picard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 04/09/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Translationnelle en Médecine moléculaire (CTM) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Céline Verstuyft
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Callier, Nicolas Picard, Marie-Anne Loriot, Joseph Ciccolini
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Anne Loriot, Joseph Ciccolini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquençage de l'exome entier

Pharmacogénétique

Médecine prédictive

Médecine personnalisée

Séquençage à haut débit

Bioinformatique

Pharmacogénétique

Mots clés libres

Séquençage pan-Génomique

Séquençage haut-Débit

Pharmacogénomique

Médecine personnalisée

Médecine prédictive

Predictive medecine

High-Throughput sequencing

Personalized medicine

Pharmacogenomic

Pan-Genomic sequencing

Résumé

TITRE : Extraction et analyse de l'impact thérapeutique, des variations pharmacogénomiques issues du séquençage haut débit pan génomique. Contexte : La pharmacogénomique s'intéresse aux variations génétiques constitutionnelles susceptibles de modifier les caractéristiques pharmacocinétiques (devenir dans l'organisme) ou pharmacodynamiques (effet sur l'organisme) des médicaments. Elle permet d'identifier les individus pouvant présenter des anomalies de réponse à ces médicaments (inefficacité ou effets indésirables) et d'adapter leur prise en charge médicamenteuse. La caractérisation de ces facteurs prédictifs de la réponse aux médicaments a pour objectif à la fois d'améliorer la prise en charge thérapeutique (pour le malade lui-même) et de diminuer les coûts d'hospitalisations liées aux effets indésirables ou à une inefficacité des traitements médicamenteux. Les technologies de séquençage haut débit pan génomique ont pris une place importante dans le diagnostic génétique en donnant accès à de nombreuses variations. Ces données sont peu exploitées alors qu'elles pourraient présenter un intérêt majeur dans de multiples contextes thérapeutiques. Nous avons développé un pipeline d'analyse spécifique afin d'extraire les variations pharmacogénomiques des données de séquençage haut débit. Afin d'envisager de les exploiter dans un cadre thérapeutique, il convient de déterminer quelles sont les variations issues des analyses pan génomique pouvant permettre d'améliorer la prise en charge des individus et d'en définir les modalités d'interprétation. Objectifs : Mon travail de thèse portera sur l'analyse de données génétiques et médicales dans des contextes pathologiques différents. Par l'étude rétrospective des données médicales des individus ayant bénéficié d'un séquençage pan génomique dans le cadre de leur pathologie, nous tenterons de documenter le potentiel thérapeutique d'une exploitation des données pharmacogénomiques. Méthodes : Ce travail nécessite de sélectionner, d'extraire et de confronter les données médicales et génétiques de patients afin de définir les situations ou l'exploitation de données pan génomiques présente un intérêt pharmaco-thérapeutique. Mon travail de thèse portera spécifiquement sur des éléments pharmaco-biologiques (résultats de dosages sanguins de médicaments, déclaration d'effets indésirables médicamenteux, etc.) survenue durant l'hospitalisation. Ces recherches seront faites en plusieurs étapes : - Constitution de plusieurs cohortes de patients ayant été hospitalisé et ayant bénéficié d'un séquençage haut débit. Pour chaque cohorte, une liste de variations préétablies en lien avec le motif d'hospitalisation sera définie. Les variations étudiées seront ainsi spécifiques aux traitements susceptibles d'avoir été instaurés lors de leurs séjours. - Extraction des variations pharmacogénomiques issus du séquençage haut débit à l'aide de méthodes bioinformatiques. - Recueil des données contenues dans les dossiers médicaux des patients porteurs d'une ou plusieurs variations pharmacogénomiques. - Étude de causalité des variations pharmacogénomiques détectées vis à vis des effets indésirables survenues lors de l'hospitalisation ou des résultats pharmaco-biologiques observés. Résultats attendus : Cette étude permettra de déterminer avec précision les variations pharmacogénomiques générées par un séquençage haut débit pan génomique (une liste de variations qualifiée « d'actionnables » sera établie grâce aux travaux effectués). Cette liste servira de base pour le rendu des variations pharmacogénomiques en routine. Une fois transmissent aux patients et aux prescripteurs, ces informations sont susceptibles d'améliorer la prise en charge des individus ayant bénéficié d'un séquençage haut débit.

TITLE : Extraction and analysis of the therapeutic impact of pharmacogenomic variants resulting from high-throughput genome wide sequencing. Context: Pharmacogenomics focuses on the consequences of constitutional genetic variations that may alter the pharmacokinetic (becoming in the body) or pharmacodynamic (effect on the body) of drugs. Additionnally, she allows to identify individuals who may have abnormal responses to these drugs (ineffectiveness or adverse effects) and to adapt their medical care. Characterization of predictors of drug response aims both to improve treatment management and to reduce hospitalization costs related to adverse effects or treatment inefficiency. Pan-genomic high-throughput sequencing technologies have taken an important place in genetic diagnosis by providing access to many variations. These data remain not much exploited whereas they could be of major interest in multiple therapeutic setting. We developed a specific Pipeline to select pharmacogenomic variants from high throughput sequencing. In order to exploit them for in a therapeutic framework, it is necessary to determine what are the variations resulting from pan-genomic analyzes that can improve the patient care and define analytical modalitites. Objectives : My work as a PhD student will focuses on the pharmacogenomic analysis of genetic data and medical data in a different therapeutic context. By retrospective study of the medical data of individuals who have benefited from from pan-genomic sequencing as part of their pathology, we will attempt to document the therapeutic potential of exploiting pharmacogenomic data. Methods: This work requires the selection, retrieval and comparison of medical and genetic patient data in order to define situations where the use of pan-genomic data present a pharmaco-therapeutic interest. My PhD work will focus specifically on pharmaco-biological elements (results of blood tests of drugs, declaration of adverse drug reactions, etc.) occurring during hospitalization. This research will be done in several steps: - Several cohort of patients will form, this patients have been hospitalized ans have benefited from high throughput sequencing. For each cohort, a list of pre-established variations related to the reason for hospitalization will be defined. The variations studied will thus be specific to the treatments may have been initiate during their hospital stays. - Extraction of pharmacogenomic variants resulting from high throughput sequencing using Bioinformatic methods. - Data collection contained in medical record of patients with at least one pharmacogenomic variant. - Cause-and-effect study of pharmacogenomic variations detected in the face of adverse effects occurring during hospitalization or observed pharmaco-biological results. Results: This study will make it possible to precisely determine the pharmacogenomic variations generated by pan-genomic broadband sequencing (a list of variations described as 'actionable' will be established thanks to the work done).This list will serve as a basis for pharmacogenomic conselling. Once transmitted to patients and prescribers, this information will improve the medical care of individuals who have benefited from high throughput sequencing.