Dysfonctionnement peroxysomal dans les cellules microgliales BV-2 : vers une meilleure compréhension du processus neurodégénératif dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X

Peroxisomal dysfunction in BV-2 microglial cells : towards a better understanding of the neurodegenerative process in X-linked adrenoleukodystrophy

• Auteur / Autrice : Ali Tawbeh
• Direction : Stéphane Savary, Catherine Gondcaille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 19/10/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-2024)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biochimie du péroxysome, inflammation et métabolisme lipidique (Bio-peroxIL) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Hirbec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Benani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Séverine Boillée, Stéphane Fourcade

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucodystrophies

Maladies péroxysomiales

Adrénoleucodystrophie

Long-chain-acyl-CoA dehydrogenase

Homéostasie

Système nerveux central

Maladies neurodégénératives

Microglie

Lymphocytes T

Inflammation

Mots clés libres

Peroxysome

Microglie

Adrénoleucodystrophie liée à l'X

Inflammation

Neurodégénérescence

Peroxisome

Microglia

X-Linked Adrenoleukodystrophy

Inflammation

Neurodegeneration

Résumé

La microglie agit en tant que sentinelle immunitaire du système nerveux central et joue un rôle crucial dans le maintien de son homéostasie. Les peroxysomes, organites essentiels au métabolisme cellulaire, orchestrent principalement la dégradation d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC). L’accumulation des AGTLC est d’ailleurs un marqueur des maladies peroxysomales dont la plus commune est l’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD), une maladie neurodégénérative rare et complexe dans laquelle la microglie est suspectée de jouer un rôle important. La désactivation de gènes peroxysomaux dans les cellules microgliales BV-2 a mis en lumière une relation jusqu'alors non explorée entre l'activité peroxysomale et la plasticité microgliale. Plus précisément, les gènes désactivés incluaient ceux codant pour les transporteurs d'acides gras à très longue chaîne, ABCD1 et ABCD2, ainsi que l'enzyme limitante de la β-oxydation peroxysomale ACOX1. L’analyse transcriptomique et fonctionnelle des cellules mutantes a révélé une signature pathologique microgliale proche de celle retrouvée dans les maladies neurodégénératives les plus répandues. Le défaut peroxysomal impacte le métabolisme lipidique au sens large, les fonctions lysosomales et autophagiques, ainsi que la réponse à une stimulation au lipopolysaccharide incluant la réponse inflammatoire et l’homéostasie redox. Les fonctions de phagocytose et de présentation antigénique à des lymphocytes T sont également modifiées. De plus, les sécrétions de ces cellules microgliales mutantes induisent la mort des lignées cellulaires neuronales et oligodendrocytaires et modifient la morphologie et la fonction des neurones. Si ces résultats doivent être relativisés et confirmés dans la microglie primaire, ils confortent l’hypothèse d’un rôle majeur et précoce de la microglie dans la cascade neurodégénérative observée dans l’X-ALD et valident la microglie et les molécules qu’elle sécrète comme une cible thérapeutique dans les leucodystrophies peroxysomales.

Microglia act as the immune sentinel of the central nervous system and play a crucial role in maintaining its homeostasis. Peroxisomes, essential organelles in cellular metabolism, mainly orchestrate the breakdown of very long-chain fatty acids (VLCFAs). The accumulation of VLCFAs is a marker of peroxisomal diseases, the most common of which is X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD), a rare and complex neurodegenerative disease in which microglia are thought to play an important role. The inactivation of peroxisomal genes in BV-2 microglial cells had shed light on a yet unexplored relationship between peroxisomal activity and microglial plasticity. Specifically, knocked-out genes included those encoding the very long-chain fatty acid transporters ABCD1 and ABCD2, as well as the peroxisomal β-oxidation-limiting enzyme ACOX1. Transcriptomic and functional analysis of the mutant cells revealed a disease-associated microglial signature close to that found in the most common neurodegenerative diseases. The peroxisomal defect impacts lipid metabolism in the broad sense, lysosomal and autophagic functions, as well as the response to lipopolysaccharide stimulation, including the inflammatory response and redox homeostasis. The functions of phagocytosis and antigen presentation to T lymphocytes are also altered. In addition, secretions from these mutant microglial cells induce the death of neuronal and oligodendrocyte cell lines and modify the morphology and function of neurons. Although these results need to be confirmed in primary microglia, they support the hypothesis of a major and early role for microglia in the neurodegenerative cascade observed in X-ALD and validate microglia and the molecules they secrete as a therapeutic target in peroxisomal leukodystrophies.