Étude des lipides associés aux vésicules extracellulaires impliqués dans la fibrose pulmonaire idiopathique

Study of extracellular vesicle-associated lipids in pulmonary fibrosis

• Auteur / Autrice : Sabrina Loriod
• Direction : Philippe Bonniaud, Olivier Burgy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 10/01/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Translationnelle en Médecine moléculaire (CTM) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Paul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Séverine Létuvé
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Arnaud Mailleux, Emilie Boncoeur

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphatidylcholines

Lavage bronchoalvéolaire

Lipides

Vésicules extracellulaires

Fibrose pulmonaire

Mots clés libres

Fibrose Pulmonaire

Vésicules Extracellulaires

Lipides

Pulmonary Fibrosis

Extracellular Vesicles

Lipids

Résumé

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie progressive et fatale caractérisée par une communication anormale entre les cellules du poumon notamment les fibroblastes et les cellules épithéliales alvéolaires. Les vésicules extracellulaires (VEs) représentent un important système de communication intracellulaire. Les VEs sont augmentées dans les lavages broncho-alvéolaires (LBA) de patients atteints de FPI. Elles sont composées d’une bicouche lipidique. Le rôle de ces vésicules reste peu clair mais elles semblent activer les mécanismes de la fibrose via le transport de molécules spécifiques. Les travaux de cette thèse ont montré une augmentation de lipides particuliers dans les VEs de LBA dans le modèle de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris. L’augmentation de la concentration et de l’activité de l’enzyme régulant ce métabolisme lipidique dans le poumon sont responsables de la néosynthèse des lipides. Dans le modèle de fibrose induite par la bléomycine, l’inhibition de la production des lipides par un inhibiteur compétitif a induit une diminution de la biogénèse des VEs dans les LBA. Pour mesurer la néosynthèse de ces lipides particuliers dans le modèle de fibrose induite par exposition à la bléomycine, nous avons utilisé un marqueur radioactif ciblant la néosynthèse de ces lipides en imagerie TEP-scan. Ces mesures ont permis de déterminer que la détection précoce du marqueur radioactif dans le modèle est un facteur prédictif de la fibrose pulmonaire. Ces travaux suggèrent la possibilité de cibler le métabolisme des lipides en vue de développer des futurs traitements de la FPI.

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and fatal disease characterized by an aberrant crosstalk between the injured lung epithelium and the mesenchyme within the lung. Extracellular vesicles (EVs) are important mediators of the cell to cell communication observed during IPF. EVs accumulate in the broncho-alveolar lavage fluid (BALF) from patients with IPF. They are composed of a lipid bilayer. The role of these vesicles is still poorly understood even though they are believed to activate crucial fibrosis-related mechanisms. This thesis has shown increases specific lipids in BALF-EVs in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. The enzyme responsible for the neosynthesis of lipids is increased, both in concentration and activity, during fibrosis. In the bleomycin model, the use of a competitive inhibitor to the target enzyme induced a decrease in EV biogenesis and subsequent accumulation within the BALF. To measure the neosynthesis of these lipids in the bleomycin model, we used a radioactive marker targeting the neosynthesis of these lipids in PET-scanner imaging. These measurements showed that the early detection of the radioactive marker can be a predictive factor for pulmonary fibrosis in the bleomycin model. This work suggests the possibility to target lipid metabolism to further develop future treatments for IPF.