Etude de l'activité de la murepavadine sur des souches cliniques de pseudomonas aeruginosa dans le contexte de la mucoviscidose et identification des mécanismes de résistance
Auteur / Autrice : | Aya Ghassani |
Direction : | Katy Jeannot |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie et biologie moléculaire |
Date : | Soutenance le 15/12/2023 |
Etablissement(s) : | Bourgogne Franche-Comté |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Environnements, Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire chrono-environnement (Besançon) - Laboratoire Chrono-environnement |
Site de préparation : Université de Franche-Comté | |
Jury : | Président / Présidente : Geneviève Héry-Arnaud |
Examinateurs / Examinatrices : Yanyan Li, Cédric Muller | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Geneviève Héry-Arnaud, Olivier Dussurget |
Mots clés
Résumé
La murepavadine est un peptidomimétique dérivé de la protégrine-1, qui montre jusqu'à présent une activité prometteuse contre la P. aeruginosa multirésistante. Dans ce projet, nous avons amélioré nos connaissances sur l'activité de la murepavadine et démontré une fois de plus son activité prometteuse lorsqu'elle a été testée sur un large panel de souches cliniques isolées de patients atteints de mucoviscidose. Cependant, de faibles niveaux de sensibilité à la murepavadine sont toujours apparus. En analysant les séquences du génome entier des isolats peu sensibles par rapport à ceux plus sensibles à la murepavadine, nous avons pu identifier plusieurs déterminants et confirmer leur implication dans la réduction de la sensibilité, certains entraînant une résistance croisée aux traitements antibiotiques couramment utilisés. Une deuxième partie du projet a été consacrée à la compréhension de la réponse moléculaire de P. aeruginosa après l'exposition à la murepavadine. Nous avons pu montrer l'activation des voies impliquées dans la modification du LPS en réponse à la murepavadine. Une troisième partie a été consacrée à l'étude du rôle de la pompe d'efflux MexXY/OprM, qui est fréquemment sur-exprimée dans les isolats cliniques de la mucoviscidose. Nous avons pu montrer qu'elle joue également un rôle dans la réduction de la sensibilité à la murepavadine chez les mutants pmrB de PAO1. Une approche métabolomique globale de la molécule exportée par cette pompe a permis d'identifier un petit peptide potentiel qui pourrait être exporté par MexXY/OprM. Cependant, d'autres analyses visant à identifier ce peptide sont encore en cours. Enfin, nous avons également démontré une relation entre cette pompe d'efflux et les polyamines dans les mutants PAO1 pmrB, ce qui suggère que les polyamines pourraient également participer à la réduction de la sensibilité à la murepavadine.