Caractérisation de variants ADC et de mécanismes impliqués dans la résistance au céfidérocol et aux carbapénèmes chez Acinetobacter baumannii

Characterization of ADC variants and mechanisms involved in resistance to cefiderocol and carbapenems in Acinetobacter baumannii

• Auteur / Autrice : Susie Gaillot
• Direction : Katy Jeannot, Anaïs Potron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 11/12/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire chrono-environnement (Besançon) - Laboratoire Chrono-environnement
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-2024)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Dortet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Dé, Richard Bonnet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Carbapénèmes

Résistance aux bêta-lactamines

Acinetobacter baumannii

Mots clés libres

Acinetobacter baumannii

Résistance aux β-Lactamines

Adc

Céfidérocol

Β-Lactams resistance

Adc

Résumé

Bactérie pathogène opportuniste, Acinetobacter baumannii est bien connue des services de réanimation. Sa capacité d'acquisition et d’accumulation de nombreux mécanismes de résistance aux antibiotiques lui a valu d'être classée prioritaire par l'OMS pour le développement de nouvelles alternatives thérapeutiques en 2018.La résistance aux antibiotiques de dernier recours comme les carbapénèmes chez A. baumannii est particulièrement problématique. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes intrinsèques de résistance à ces molécules, ainsi qu’aux mécanismes de résistance au céfidérocol, beta-lactamine mise sur le marché en 2020.Le rôle de la céphalosporinase naturelle ADC a notamment été étudié, et a amené à la caractérisation de variants hydrolysant le méropénème (ADC-200 et ADC-256) ou associés à une diminution de sensibilité au céfidérocol (ADC-56, ADC-268 et ADC-276).D’autres gènes naturellement présents chez A. baumannii, comme les gènes codant les PLPs, les régulateurs des systèmes d’efflux ou participant à l’import du fer dans la bactérie semble également impliqués dans la diminution de sensibilité au céfidérocol. L’accumulation de différents mécanismes permet d’atteindre des niveaux de résistance cliniquement significatifs.Nos travaux ont aussi permis de démontrer que d’autres mécanismes transférables pouvaient contribuer à la perte de sensibilité au céfidérocol, comme la production des enzymes de type NDM.Le variant NDM-9, grâce à son résidu glutamate en position 152, est capable d’hydrolyser plus efficacement le céfidérocol que NDM-1.

Acinetobacter baumannii is an opportunistic pathogen well known in intensive care units. Its ability to acquire and accumulate numerous antibiotic resistance mechanisms has led to it being identified by the WHO as a priority for the development of new therapeutic alternatives in 2018.Resistance to last-resort antibiotics such as carbapenems in A. baumannii is particularly threatening. In this study, we investigated the intrinsic mechanisms of resistance to these molecules as well as the mechanisms of resistance to cefiderocol, a beta-lactamase that has been launched in 2020.The role of the natural cephalosporinase ADC has been studied, leading to the characterisation of variants that hydrolyse meropenem (ADC-200 and ADC-256) or are associated with reduced sensitivity to cefiderocol (ADC-56, ADC-268 and ADC-276).Other genes naturally present in A. baumannii, such as genes encoding PLPs, regulating efflux systems or involved in the import of iron into the bacterium, also appear to be involved in reducing susceptibility to cefiderocol. The accumulation of different mechanisms makes it possible to achieve clinically significant levels of resistance.Our work has also shown that other transferable mechanisms could contribute to the loss of susceptibility to cefiderocol, such as the production of NDM-type enzymes.The NDM-9 variant is able to hydrolyse cefiderocol more efficiently than NDM-1, thanks to its glutamate residue at position 152.