Développement de particules à base d’or combinant radiosensibilisation et chimiothérapie ou hyperthermie magnétique

Synthesis of gold-based particles designed for combining radiosensitization and chemotherapy or magnetic hyperthermia

• Auteur / Autrice : Chahrazad Benbalit
• Direction : Stéphane Roux, Arnaud Beduneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/07/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut UTINAM (Univers, transport, interfaces, nanostructures, atmosphère et environnement, molécules) (Besançon) - Univers- Transport- Interfaces- Nanostructures- Atmosphère et environnement- Molécules (UMR 6213) / UTINAM
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Samuel Valable
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Pinel, Nathalie Mignet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Nanoparticules d'or

Mots clés libres

Nanoparticules d'or

Nanoparticules PLGA

Radiothérapie

Imagerie médicale

Chimiothérapie

Encapsulation

Gold nanoparticles

PLGA nanoparticles

Radiotherapy

Medical imaging

Chemotherapy

Résumé

L'équipe NCM de l'Institut UTINAM a développé des nanoparticules d'or multifonctionnelles enrobées de chélate de gadolinium (Au@TADOTAGA(Gd)) (cœur d’or: 2-3 nm ; Dh = 6-10 nm) qui présentent un potentiel prometteur pour la radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant leur potentiel est sous-exploité en raison de leur faible taille qui réduit leur temps de résidence dans la tumeur. Dans ce contexte, l’objectif principal de cette thèse a consisté à mettre en place et évaluer deux stratégies permettant d’améliorer la rétention tumorale des nanoparticules d’or pour mieux exploiter leur effet radiosensibilisant. Le second objectif était de combiner plusieurs modalités thérapeutiques pour le traitement des tumeurs. Ces stratégies reposent sur l’utilisation de transporteurs biodégradables et de large taille pour limiter la diffusion des nanoparticules d’or. La première a consisté à greffer les nanoparticules d’or modifiées avec la dopamine sur des nanofleurs biodégradables d'oxyde de fer (maghémite) d’un diamètre compris entre 25 et 35 nm ([Au] = 5 g/L) . Ces dernières sont également caractérisées par des propriétés superparamagnétiques leur conférant un fort pouvoir chauffant lorsqu'elles sont exposées à un champ magnétique alternatif. Ainsi, le greffage permettra d'associer un traitement par hyperthermie magnétique à l'effet radiosensibilisant des nanoparticules d'or. La seconde stratégie a reposé sur l’encapsulation des nanoparticules d'or dans une matrice polymérique biodégradable, l’acide poly(lactique-co-glycolique) (PLGA) selon un procédé original. Un polycation, le polyéthylèneimine (PEI), a été utilisé pour piéger électrostatiquement les nanoparticules d'or dans le PLGA. La taille des nanotransporteurs était modulable entre 100 nm et 140 nm et le rendement d'encapsulation était compris entre 40 et 90 %. Les nanoparticules d'or ont également été encapsulées dans le PLGA avec un agent chimiothérapeutique, le paclitaxel, en atteignant un taux d’anticancéreux de 0,5 - 1,5% m/m et un taux d’or de 0,46-0,84% m/m. Une dose léthale de 800 mg de PLGA/kg a été identifiée. Cette valeur était de 400 mg/kg après doublement de la quantité de PEI et du taux de charge. Cette toxicité était attribuée au PEI. Après administration intratumorale dans un modèle de tumeur de la prostate, les nanoparticules d’or greffées aux nanofleurs ou encapsulées dans la matrice de PLGA ont été suivies par tomographie par émission monophotonique (SPECT) grâce à l’immobilisation de l’indium-111 dans la couche organique TADOTAGA des nanoparticules d’or. Ces deux vecteurs ont permis d’améliorer la rétention tumorale des nanoparticules d’or dans un modèle sous-cutané de tumeur, pouvant conduire à un meilleur contrôle de la croissance tumorale. Trois jours après l’administration intratumorale, des doses en or de 180% et 92% par gramme de tumeur étaient retrouvées avec les les nanofleurs dorées et les nanosphères Au@PLGA contre 28 % pour les nanoparticules d’or seules. L’association de la chimiothérapie et de la radiothérapie a permis de réduire significativement le volume des tumeurs par rapport aux souris traitées par une monothérapie. Après 21 jours, les volumes tumoraux étaient de 800 mm3 pour les souris non traitées, 300 mm3 pour la radiothérapie seule et 197 mm3 avec les nanopaticules combinant chimio- et radiothérapie.Cette première étude a démontré l’efficacité de la combinaison de modalités thérapeutiques médiée par ces nanoparticules, stratégie attrayante pour traiter une variété de cancers et pour aider à surmonter la résistance aux médicaments, la faible efficacité et la toxicité systémique.

NCM team from UTINAM Institute developed multifunctional gold nanoparticles coated with gadolinium chelate (Au@TADOTAGA(Gd)) (gold core: 2-3 nm; Dh = 6-10 nm) which exhibit a promising potential for the magnetic resonance imaging (MRI)-guided radiotherapy. However, their full potential is not exploited due to their small size which decreases their residence time in the tumor. In this context, the main goal of this thesis was to set up and evaluate two strategies to improve the retention of gold nanoparticles in tumors for a better exploitation of their radiosensitizing effect. The second goal was to combine several therapeutic modalities for the tumor treatment. These strategies are based on the use of biodegradable and large size carriers to limit the leakage of gold nanoparticles. The first strategy consisted in grafting gold nanoparticles modified with dopamine onto biodegradable iron oxide (maghemite) nanoflowers with a diameter between 25 and 35 nm ([Au] = 5 g/L). The second one is based on the encapsulation of gold nanoparticles in a biodegradable polymer matrix of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) by an original process. A polycation, polyethyleneimine (PEI), was used to electrostatically entrap the gold nanoparticles in the PLGA. The size of the nanocarriers was scalable ranging between 100 nm and 140 nm and the encapsulation yield comprised between 40 and 90 %. Gold nanoparticles were also encapsulated in PLGA with a chemotherapeutic agent, paclitaxel, achieving an anticancer rate of 0.5 - 1.5% m/m with a gold rate of 0.46-0.84% m/m. A lethal dose of 800 mg of PLGA/kg was determined. This value was 400 mg/kg after doubling of the PEI amount and loading rate. This toxicity was assigned to PEI. After intratumoral administration in a prostate tumor model, gold nanoparticles grafted to nanoflowers or encapsulated in PLGA matrix were monitored by single-photon emission computed tomography (SPECT) through immobilization of indium-111 in the TADOTAGA organic layer of gold nanoparticles. Both vectors improved the tumor retention of gold nanoparticles in a subcutaneous tumor model, which may lead to a better control of the tumor growth. Three days after intratumoral administration, gold doses of 180% and 92% per gram of tumor was detected with gold nanoflowers and Au@PLGA nanospheres versus 28% when the treatment is limited to the intratumoral injection of gold nanoparticles. The combination of chemotherapy and radiotherapy significantly reduced the tumor volume compared to mice treated with monotherapies. After 21 days, tumor volume were of 800 mm3 for untreated mice, 300 mm3 for radiotherapy alone, and 197 mm3 for radiotherapy after administration of PLGA nanoparticles containing both radiosensitizing gold nanoparticles and PTX as chemotherapeutic drug.This first study demonstrated the efficacy of the combined therapy using nanoparticles, an attractive strategy for the treatment of a variety of cancers by overcoming drug resistance, low efficacy, and systemic toxicity issues.