Impact de la neuroinflammation associée à l’infection par T. gondii sur le fonctionnement cérébral et la neurodégénérescence

Impact of neuroinflammation associated with T. gondii infection on brain functions and neurodegeneration

• Auteur / Autrice : Marcy Belloy
• Direction : Nicolas Blanchard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Jury : Président / Présidente : Claire Rampon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maryse Lebrun
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luc Buée, Réjane Rua

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie d'Alzheimer

Neuro-inflammation

Toxoplasma gondii

Mots clés libres

Parasite

Neuroinflammation

Neurodégénérescence

Comportement

Parasite

Neuroinflammation

Neurodegeneration

Behavior

Résumé

Les dérégulations neuroimmunes contribuent à la physiopathologie des troubles neurologiques et de la neurodégénérescence, notamment au cours de la maladie d’Alzheimer (MA). Certains agents infectieux sont capables de persister dans le système nerveux central (SNC), ce qui leur confère une localisation privilégiée pour induire des réponses neuroinflammatoires et altérer le fonctionnement cérébral. C’est le cas du parasite intracellulaire Toxoplasma gondii (T. gondii), responsable de la toxoplasmose, auquel un tiers de la population mondiale a été exposé. Après une phase de dissémination systémique, le parasite établit une infection chronique dans les neurones du SNC. Cette phase dite latente est contrôlée par le système immunitaire. Si dans un contexte d’immunosuppression, la réactivation du parasite peut causer une encéphalite létale, l’infection est généralement considérée comme asymptomatique chez l’hôte immunocompétent. Pourtant, plusieurs études suggèrent une association entre l'infection chronique par T. gondii et divers troubles neuropsychiatriques ainsi qu’une association avec la MA. Dans des modèles murins, l’infection par T. gondii est à l’origine d’altérations comportementales et cognitives mais les mécanismes ne sont pas identifiés. L’objectif de mon travail de thèse était d’étudier la contribution de phénomènes neuroinflammatoires, associés à l’infection chronique par T. gondii, dans les dysfonctionnements cognitifs et dans la pathogénèse de la MA. Grâce à des modèles d’infection chronique à T. gondii chez la souris, j’ai tout d’abord montré que l’infection latente induit des altérations de la mémoire spatiale dépendante de l’hippocampe. A l’aide d’un modèle permettant l’invalidation conditionnelle du récepteur à l’IL-1 dans les neurones excitateurs, j’ai mis en évidence que la signalisation par l’IL-1 au niveau de ces neurones est nécessaire pour induire les déficits mnésiques au cours de l’infection latente par T. gondii. Compte tenu du rôle central des cassures double-brin (CDB) de l’ADN dans le fonctionnement neuronal en conditions physiologique et pathologique, nous avons fait l’hypothèse que la signalisation par l’IL-1&dièse946; pourrait agir en perturbant l’équilibre de la réponse aux CDB dans les neurones. En utilisant un modèle réductionniste d’exposition systémique chronique à l’IL-1&dièse946;, nous avons observé une augmentation du nombre de neurones présentant des CDB au sein de l’hippocampe et nous avons démontré que la signalisation dépendante de H2A.X associée à leur génération est requise dans les perturbations de la mémoire spatiale au cours de l’infection et de l’exposition chronique à l’IL-1. Ces résultats mettent en exergue le rôle critique de la signalisation dépendante des CDB, induite par l’IL-1&dièse946;, dans les perturbations de la mémoire spatiale causées par l’infection chronique à T. gondii. En outre, nous avons caractérisé les effets de l’infection latente à T. gondii sur le développement de la pathologie de la MA dans un modèle murin d’amyloïdose inductible. Nos résultats montrent que l’infection latente à T. gondii accélère le déclin cognitif au cours de l’amyloïdose, alors que le nombre de plaques amyloïdes dans le cortex et l’hippocampe est réduit. Cette accélération est associée à une accumulation de lymphocytes T CD8+ mémoire-résidents cytotoxiques dans l’hippocampe. En conclusion, mes travaux ont mis à jour un nouveau mécanisme responsable des altérations cognitives induites par la neuroinflammation, en réponse à l’infection chronique par T. gondii. Nos résultats pourraient être pertinents dans d’autres contextes physiopathologiques au cours desquels des concentrations non physiologiques d’IL-1&dièse946; sont chroniquement détectées. Dans le cadre de la MA, nos observations suggèrent un effet délétère de l’infection à T. gondii sur les stades précoces de la pathologie, associé à une signature immunitaire spécifique dans le CNS.

Neuroimmune dysregulations are critical factors in the pathophysiology of neurological disorders and neurodegeneration, particularly in Alzheimer's disease (AD). Infectious agents shape immune responses, and some are capable of reaching and persisting in the central nervous system (CNS), giving them a prime location for altering brain function. This is the case with the intracellular parasite Toxoplasma gondii (T. gondii), responsible for toxoplasmosis, to which a third of the world's population has been exposed. After a phase of systemic dissemination, this parasite establishes chronic infection in neurons of the CNS, and is held in check by the immune system. While chronic infection with T. gondii can lead to lethal encephalitis due to parasite reactivation in the context of immunosuppression, in most cases the latent infection is considered asymptomatic in immunocompetent hosts. However, several studies have suggested an association between T. gondii chronic infection and the development of neuropsychiatric and neurodegenerative disorders (e.g. AD). In mouse models, T. gondii infection clearly leads to behavioral and cognitive changes, although the underlying mechanisms are not yet identified. Therefore, the aim of this project was to determine the contribution of neuroinflammatory pathways, associated with T. gondii chronic infection, in the development of cognitive dysfunctions, and in the pathogenesis of AD. First, I showed in two mouse models of chronic toxoplasmosis, leading either to encephalitis or to latent infection, that chronic infection induces hippocampal-dependent spatial memory deficits. Using a conditional KO of IL-1 receptor in neurons, we demonstrated that IL-1 signaling in hippocampal excitatory neurons is required to induce these deficits during T. gondii latent infection. Given the emerging central role of DNA double-strand breaks (DSBs) in neuronal function that is reported both under physiological and pathological conditions, we hypothesized that IL-1&diese946; signaling may act by disrupting the balance of DSB response in neurons. Using a reductionist model of chronic systemic exposure to IL-1&diese946; in parallel with T. gondii infection, we observed an increase in the number of neurons displaying DSBs within the hippocampus and demonstrated that H2A.X-dependent signaling associated with DSB generation is required in the disruption of spatial memory in these two situations. Taken together, these results highlight the critical role of DSB-dependent signaling, induced by IL-1&diese946;, in the disruption of spatial memory during T. gondii chronic infection.We also characterized the effects of chronic infection on the development of AD pathology in a mouse model of inducible amyloidosis. Our results show that pre-existing T. gondii infection accelerates the cognitive decline associated with AD, although the number of amyloid plaques in the cortex and hippocampus is reduced. This accelerated pathogenesis correlates with an accumulation of resident memory cytotoxic CD8+ T lymphocytes in the hippocampus. This work has unveiled for the first time a mechanism that is responsible for neuroinflammation-induced cognitive alterations in response to T. gondii chronic infection. Our results may be transposable to other pathological contexts in which non-physiological concentrations of IL-1&diese946; are chronically detected. In AD, our observations suggest a deleterious effect of this prevalent infection on the early stages of the pathology, associated with a specific immune signature.