Catalyse au rhodium et biomolécules : synthèse, structures et applications

Rhodium catalysis and biomolecules : synthesis, structures and applications

• Auteur / Autrice : Nicolas Jean-Bart
• Direction : Emmanuel Gras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Soutenance le 20/12/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Hétérochimie Fondamentale et Appliquée (Toulouse ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Odile Dechy-Cabaret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Donald Craig, Jean-Marc Campagne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gaëlle Chouraqui, Philippe Dauban

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chalcogènes

Cyclopropane

Catalyseurs au rhodium

Mots clés libres

Vinylcyclopropanes

Métallo-peptides Rh(II)

Réarrangement [2.3]-sigmatropique

Cyclopropanation

Cystéine

Vinylcyclopropanes

Metallo-peptides Rh(II)

[2.3]-sigmatropic rearrangement

Cyclopropanation

Cysteine

Résumé

Les travaux de thèse effectués se sont intéressés à la synthèse de catalyseurs au dirhodium (II) comportant un environnement peptidique et l'emploi de la catalyse au dirhodium (II) pour l'accès à des cyclopropanes impliquant des approches non conventionnelles. D'une part, nous avons à travers les travaux effectués, cherché à accéder à un catalyseur au dirhodium (II) inséré dans des peptides pouvant former des structures amyloïdes. L'accès à une telle espèce a été exploré sur la base d'un dipeptide formant des structures de type amyloïdes mais présentant néanmoins une structure cristalline. Deux approches d'ancrage du complexe métallique sur le peptide ont été envisagées. Une première approche d'ancrage covalent par réaction de substitution nucléophile entre un résidu cystéine et un ligand iodoalcane d'un complexe de dirhodium (II) précurseur. Une seconde approche d'accès a été mise en œuvre par réaction d'échange de ligand. Cette dernière nous a permis de valider l'accès à de telle structure. Un second pan de ce travail a consisté en une étude d'une réaction sigmatropique promue par la formation d'un carbène catalysé par le Rh(II) et la formation subséquente d'un ylure. Celle-ci conduite sur des substrats originaux nous a donné accès à des cyclopropanes polysubstitutés. Pour cela, nous avons développé une voie d'accès convergente permettant la synthèse de dérivés α-diazo ester possédant un fragment allyle thioéther. La réaction de Doyle-Kirmse intramoléculaire mise en jeu a permis un accès chimiosélectif et diastéréospécifique à une gamme de vinylcyclopropanes. Nous avons montré que cette réaction est robuste et permet l'accès à des fragments cyclopropyles habillés de deux carbones quaternaires vicinaux. Toutefois, il a été observé une cinétique de réaction rapide qui ne nous a pas permis un accès énantiosélectif aux cyclopropanes. Cet aspect de la méthode nécessite une étude supplémentaire. Les travaux de thèse menés permettent d'entrevoir des développements à poursuivre autour de l'accès à de petits cycles substitués par des chalcogènes via une réaction de Doyle-Kirmse intramoléculaire. Par ailleurs, il semblerait que cette réaction puisse être étendue à l'obtention d'autres squelettes carbonés présentant un système cyclique tendu. Des résultats préliminaires nous ont permis de valider la faisabilité de ces approches.

The work carried out during this PhD has been divided in two topics. A first part has focused on integrating a dirhodium (II) complex within a peptidic environment; the second part was dedicated to the use of dirhodium (II) catalysis to access cyclopropanes by unconventional approaches. On the one hand, through the work carried out, we sought to access a dirhodium (II) catalyst designed around peptides known to form amyloid-type fibrils; after unsuccessful preliminary experiment on bio-based peptides, we turned our attention to a dipeptide know to form amyloid-type assemblies while retaining a crystalline structure. Access to this catalyst was explored via two peptide anchoring approaches. A first approach aimed at a covalent linkage achieved by nucleophilic substitution reaction between a cysteine residue and an iodoalkane ligand carried by a precursor dirhodium (II) complex. A second access approach was implemented by ligand exchange reaction. The latter allowed us to assess the generation of the desired adduct. On the other hand, we also focused on access to cyclopropanes presenting significant functionalization by exploiting a [2,3]-sigmatropic rearrangement reaction promoted by the activation of a diazo derivative by a complex of dirhodium (II). For this, we have developed a convergent access route allowing the synthesis of α-diazo ester derivatives possessing an allyl thioether moiety. The intramolecular Doyle-Kirmse reaction involved allowed chemoselective and diastereospecific access to vinylcyclopropanes. We have shown that this reaction is robust and allows access to cyclopropyl fragments dressed with two vicinal quaternary carbons. However, rapid reaction kinetics were observed which did not allow us to enantioselectively prepare the cyclopropanes. Based on our first observations, this topic requires further study to potentially achieve this desired and challenging stereoselection. The research we have performed, including some late stage preliminary results, open perspectives of development of original synthetic route to small strained cycles substituted by a range of chalcogens atoms via an intramolecular Doyle-Kirmse reaction.