Modélisation mathématique en 3D de l'émergence de l'architecture des tissus conjonctifs

Mathematical 3D modelling of connective tissues architecture emergence

• Auteur / Autrice : Pauline Chassonnery
• Direction : Louis Casteilla, Diane Peurichard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bio-informatique, génomique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Geroscience and rejuvenation research center (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Président / Présidente : Noélie Davezac
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Raluca Eftimie, Sébastien Benzekry, Giacomo Dimarco

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissu adipeux

Modélisation tridimensionnelle

Modèles mathématiques

Tissu conjonctif

Mots clés libres

Biologie mathématique

Modèles agent-centrés

Visualisation et segmentation en 3D

Tissus conjonctifs

Réseaux de fibres dynamiques en 3D

Tissus adipeux

Mathematical biology

Individual-based models

3D visualisation and segmentation

Connective tissues

3D dynamical fibre networks

Adipose tissues

Résumé

Cette thèse porte sur l'hypothèse que des interactions mécaniques locales simples entre un nombre limité de composants puissent régir l'émergence de l'architecture 3D des tissus biologiques. Pour explorer cette possibilité, nous développons deux modèles mathématiques. Le premier, ECMmorpho-3D, vise à reproduire un tissu conjonctif non-spécialisé réduit à la matrice extra-cellulaire, c'est-à-dire à un réseau 3D de fibres interconnectées dynamiquement. Le second, ATmorpho-3D, est obtenu par ajout de cellules sphériques apparaissant et croissant spontanément dans ce réseau de fibres afin de modéliser la morphogenèse du tissu adipeux, un tissu conjonctif spécialisé ayant une grande importance sur le plan biomédical. Pour analyser les données produites par ces deux modèles, nous construisons un outil générique permettant de visualiser en 3D des systèmes composés d'un mélange d'éléments sphériques (cellules) et de bâtonnets (fibres) et de détecter automatiquement dans de tels systèmes des amas d'objets sphériques séparés par des bâtonnets. Cet outil peut également être utilisé pour traiter des images biologiques issues de microscopie en 3D, permettant ainsi une comparaison directe entre les structures in vivo et in silico. L'étude des structures produites par le modèle ECMmorpho-3D via des simulations numériques montre que ce modèle peut générer spontanément différents types d'architectures, que nous identifions et caractérisons grâce à notre outil d'analyse. Une analyse paramétrique approfondie nous permet d'identifier une variable émergente, le nombre de liens par fibre, qui explique et, dans une certaine mesure, prédit le devenir du système modélisé. Une analyse temporelle révèle que l'échelle de temps caractéristique de ce processus d'auto-organisation est fonction de la vitesse de remodelage du réseau et que tous les systèmes suivent la même trajectoire évolutive. Enfin, nous utilisons le modèle ATmorpho-3D pour explorer l'influence de cellules sphériques sur l'organisation d'un réseau de fibres dynamique, en prenant comme référence le modèle ECMmorpho-3D. Nous montrons que le nombre de cellules influence l'alignement local des fibres mais pas l'organisation globale du réseau. Par ailleurs, les cellules s'organisent spontanément en amas entourés de feuillets de fibres, dont les caractéristiques morphologiques sont très proches de celles des structures cellulaires in vivo. De plus, la distribution des différentes morphologies d'amas cellulaires est similaire dans les systèmes in silico et in vivo. Ceci suggère que le modèle est capable de produire des morphologies réalistes non seulement à l'échelle d'un amas mais aussi à l'échelle du système entier, en reproduisant les variabilités structurelles observées dans les échantillons biologiques. Une analyse paramétrique révèle que la proportion de chaque morphologie dans un système in silico est gouvernée principalement par les capacités de remodelage du réseau de fibres, pointant le rôle essentiel des propriétés de la matrice extra-cellulaire dans l'architecture et le fonctionnement du tissu adipeux (ce qui concorde avec plusieurs constatations biologiques ainsi que des résultats antérieurs en 2D). Le fait que ces modèles mathématiques très simples puissent générer des structures réalistes corrobore notre hypothèse selon laquelle l'architecture des tissus biologiques pourrait émerger spontanément à partir d'interactions mécaniques locales entre les composants du tissu, indépendamment des phénomènes biologiques complexes se déroulant dans ce tissu. Ce travail ouvre de nombreuses perspectives quant à notre compréhension des principes fondamentaux gouvernant la manière dont l'architecture d'un tissu émerge durant l'organogenèse, est maintenue au cours de la vie et peut être affectée par diverses pathologies. Les applications potentielles vont de l'ingénierie tissulaire à la possibilité de promouvoir la régénération chez les mammifères adultes.

In this thesis, we investigate whether simple local mechanical interactions between a reduced set of components could govern the emergence of the 3D architecture of biological tissues. To explore this hypothesis, we develop two mathematical models. The first one, ECMmorpho-3D, aims at reproducing a non-specialised connective tissue and is reduced to the Extra-Cellular Matrix (ECM) component, that is a 3D dynamically connected fibre network. The second, ATmorpho-3D, is built by adding to this network spherical cells which spontaneously appear and grow in order to mimic the morphogenesis of Adipose Tissue (AT), a specialised connective tissue with major biomedical importance. We then construct a unified analysis framework to visualise, segment and quantitatively characterise the fibrous and cellular structures produced by our two models. It constitutes a generic tool for the 3D visualisation of systems composed of a mixture of spherical (cells) and rod-like (fibres) elements and for the automatic detection of in such systems of clusters of spherical objects separated by rod-like elements. This tool is also applicable to biological 3D microscopy images, enabling a comparison between in vivo and in silico structures. We study the structures produced by the model ECMmorpho-3D by performing numerical simula- tions. We show that this model is able to spontaneously generate different types of architectures, which we identify and characterise using our analysis framework. An in-depth parametric analysis lead us to identify an intermediate emerging variable, the number of crosslinks per fibre, which explains and partly predicts the fate of the modelled system. A temporal analysis reveals that the characteristic time-scale of the organisation process is a function of the network remodelling speed, and that all systems follow the same, unique evolutionary pathway. Finally, we use the model ATmorpho-3D to explore the influence of round cells over the organisation of a fibre network, taking as reference the model ECMmorpho-3D. We show that the number of cells can influence the local alignment of the fibres but not the global organisation of the network. On the other hand, the cells inside the network spontaneously organise into clusters with realistic morphological features very close to those of in vivo structures, surrounded by sheet-like fibre bundles. Moreover, the distribution of the different morphological types of clusters is similar in in silico and in vivo systems, suggesting that the model is able to produce realistic morphologies not only on the scale of one cluster but also on the scale of the whole system, reproducing the structural variability observed in biological samples. A parametric analysis reveals that the proportion in which each morphology is present in an in silico system is governed mainly by the remodelling characteristic of the fibres, pointing to the essential role of the ECM properties in AT architecture and function (in agreement with several biological results and previous 2D findings). The fact that these very simple mathematical models can produce realistic structures supports our hypothesis that biological tissues architecture could emerge spontaneously from local mechanical inter- actions between the tissue components, independently of the complex biological phenomena taking place around them. This opens many perspectives regarding our understanding of the fundamental principles governing how biological tissue architecture emerges during organogenesis, is maintained throughout life and can be affected by various pathological conditions. Potential applications range from tissue engineering to therapeutic treatment inducing regeneration in adult mammals.