Thèse soutenue

Caractérisation et implication des cellules stromales adipeuses (ASCs) dans les processus de régénération musculaire

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Auteur / Autrice : Maxime Mathieu
Direction : Coralie SengenèsAmandine Girousse
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie
Date : Soutenance le 15/12/2023
Etablissement(s) : Toulouse 3
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Geroscience and rejuvenation research center (Toulouse ; 2021-....)
Jury : Président / Présidente : Dominique Langin
Examinateurs / Examinatrices : Thomas Brioche
Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Dugail, Capucine Trollet

Résumé

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Les muscles squelettiques des mammifères adultes ont une capacité étonnante à régénérer qui repose sur le rôle central des cellules satellites (CS), des cellules souches adultes résidentes du muscle, donnant naissance à de nouvelles fibres musculaires après lésion. La régénération musculaire repose également sur le microenvironnement (niche) qui contrôle l'activité des CS. Au sein de la niche, les Progéniteurs Fibro-Adipogéniques (FAPs) qui sont des cellules stromales mésenchymateuses (MSCs) résidentes du muscle, interagissant de manière fonctionnelle avec les CS pour assurer une régénération musculaire optimale. Leur présence ainsi leur dynamique est un point crucial déterminant l'issue de la régénération musculaire. Le tissu adipeux (TA) blanc abrite aussi une population de MSCs, similaires aux FAPs et appelées cellules stromales adipeuses (ASCs). Les travaux antérieurs de l'équipe ont démontré que le tissu adipeux sous-cutané (ScAT) était capable de libérer des ASCs dans différentes situations de stess (inflammatoire, métabolique...), dont la lésion musculaire. En effet, suite à une lésion du muscle, nous avons démontré que des ASCs du ScAT infiltraient ce dernier dès 24h. Dans ce travail, nous nous sommes premièrement interrogés sur le rôle de cette infiltration dans l'efficacité de la régénération musculaire en utilisant des modèles expérimentaux chez la souris nous permettant de perturber ou de bloquer complètement l'infiltration des ASCs dans le muscle lésé. Nous avons démontré que la régénération musculaire était altérée, mettant en évidence le rôle crucial de l'infiltration ces cellules depuis le ScAT dans la régénération musculaire. Ensuite, afin d'approfondir notre compréhension de la contribution de ces cellules à la régénération musculaire, nous avons étudié leur devenir après leur infiltration dans le muscle lésé. Sachant i) qu'il y a une formation d'adipocytes intramusculaires dans le cadre d'une régénération "normale", ii) que les ASCs/FAPs sont des précurseurs d'adipocytes, ii) que les ASCs infiltrées sont capables de former des adipocytes ectopiques intramusculaires (dans un certain contexte métabolique) et iii) que les lipides sont décrits comme des acteurs essentiels participant au processus de réparation des tissus(molécules de signalisation, substrats énergétiques ou précurseurs de membranes biologiques), nous avons postulé que dans le contexte de la lésion musculaire, les ASCs infiltrées pourraient favoriser le processus de régénération en partie grâce à leur capacité adipogénique. Nous avons déterminé que la formation des adipocytes dans le muscle post lésion suivait une cinétique précise et était transitoire. Nous avons de plus révélé que ces adipocytes pouvaient dériver en partie de la différenciation des ASCs infiltrées. Pour comprendre le rôle de ces adipocytes, nous avons mis en place des stratégies in vitro afin de mesurer leur impact sur la différenciation des CS. Enfin, pour confirmer que l'adipogenèse intramusculaire joue un rôle important dans la régénération musculaire, nous avons exploité un modèle murin dépourvu d'adipocytes et un modèle de déplétion inductible des adipocytes intramusculaires dans le but de modifier la formation de ces adipocytes intramusculaires et mesurer l'impact sur la régénération musculaire. A l'aide de ces modèles, nos résultats préliminaires semblent montrer que la perturbation de l'adipogénèse intramusculaire entraine des défauts de régénération musculaire. En conclusion, nos travaux démontrent que le ScAT représente un nouveau réservoir physiologique mobilisable de cellules régénératives soutenant la régénération musculaire en partie par leur différenciation en adipocytes, établissant alors pour la première fois une association bénéfique entre adipocytes ectopiques et tissu musculaire.