Virus de l'hépatite E : Mécanismes d'entrée et modifications du métabolisme cellulaire

Hepatitis E virus : Entry mechanisms and cell metabolism modifications

• Auteur / Autrice : Quentin Glaziou
• Direction : Nabila Jabrane
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Izopet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Cocquerel, Jérôme Gouttenoire, Nicole Pavio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme énergétique

Entrée virale

Virus de l'hépatite E

Mots clés libres

Virus de l'hépatite E

Entrée virale

Métabolisme

Hepatitis E virus

Viral entry

Metabolism

Résumé

Le virus de l'hépatite E (HEV), un virus à ARN de polarité positive, est la principale cause d'hépatite virale aiguë. HEV est reconnu comme un problème de santé publique dans les régions en développement. Ce virus existe sous deux formes : une forme nue et une forme quasi-enveloppée. Le virus nu, retrouvé dans les selles, est responsable de la transmission par voie féco-orale, principalement par ingestion de l'eau contaminée. La forme quasi-enveloppée, retrouvée dans le sang et les tissus, est responsable de la dissémination du virus au sein des organismes infectés. Pour se répliquer, un virus a besoin d'entrer dans ses cellules cibles via des récepteurs membranaires puis de subvertir la machinerie cellulaire afin produire de nouveaux virions. Ces perturbations de la machinerie cellulaire sont dépendantes du métabolisme énergétique de la cellule qui largement affecté par l'infection virale. Malgré le grand nombre de travaux sur le HEV, les mécanismes impliqués dans l'entrée virale et les modifications cellulaires induites par l'infection sont encore peu ou pas connus. C'est dans ce contexte que s'insèrent mes travaux de thèse qui s'articulent autour de deux axes. Dans la première partie, nous nous sommes intéressés à l'entrée des formes enveloppées du HEV. Nous avons démontré que cette entrée est dépendante des phospholipides, en particulier les phosphatidylsérines (PtdSer), exposés à l'enveloppe lipidique des particules virales quasi-enveloppées. Cette interaction est basée sur un processus appelé '' mimétisme apoptotique ''. En mimant les corps apoptotiques, l'engagement des récepteurs des familles TIM (T-Cell Immunoglobulin and Mucin domain) et TAM (TYRO3, AXL, MERTK) par les PtdSer de la quasi-enveloppe virale induit l'entrée virale et l'initiation du cycle infectieux. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés aux modifications cellulaires induites par l'infection. Par des expériences notamment de lipidomique et de protéomique, nous avons pu mettre en évidence que l'infection par le HEV induit un profond remaniement du métabolisme du glucose et des lipides. En conclusion, mes travaux de doctorat ont permis de démontrer l'implication des membres des familles de récepteurs TAM et TIM dans le cycle viral du HEV et d'identifier et de caractériser d'autres mécanismes de la cellule hôte qui sont modifié au cours de l'infection. Notre cartographie mécanistique des étapes critiques du cycle du HEV a permis de découvrir des voies clés qui pourront être ciblées pour le développement de futures stratégies antivirales.

The Hepatitis E virus (HEV), a positive-strand RNA virus, is the primary cause of acute viral hepatitis. HEV is recognized as a public health concern in developing regions and can result in life-threatening complications. The virus exists in two forms: a naked form and a quasi-enveloped form. The naked virus, found in feces, is responsible for inter-individual transmission. The quasi-enveloped form, found in blood and tissues, is responsible for the dissemination of the virus within infected organisms. Viral entry starts with the attachment and binding of infectious particles to cell surface receptors with subsequent delivery of the viral content into host cells. Following entry, viral proteins are able to subvert several cell machineries to ensure genome replication, assembly, and release of progeny virions. These viral-induced alterations are highly dependent on the energy metabolism, which is profoundly disrupted during the infection. Despite active research in the field, there is limited data concerning he mechanisms involved in the HEV life cycle in terms of its entry and the cellular modifications induced by the infection. To fill these critical gaps of knowledge, my doctoral research is centered around two main objectives. In the first part of my thesis, we focused on the entry of quasi-enveloped HEV forms. We demonstrated that entry of quasi-enveloped HEV is highly dependent on the phosphatidyserines (PtdSer), exposed on the external leaflet of the quasi-envelope. Furthermore, we demonstrated that HEV entry occurs through the apoptotic mimicry process with the viral envelope mimicking apoptotic bodies upon binding of PtdSer to members of the TIM (T-Cell Immunoglobulin and Mucin domain) and TAM (TYRO3, AXL, MERTK) receptor families. In the second part of my thesis, we investigated the cellular modifications induced by the infection. Through experiments in lipidomics and proteomics, we were able to highlight profound alterations in glucose and lipid metabolism. In conclusion, my Ph.D. work delineated the requirement of members of the TAM and TIM receptor families in HEV life cycle and identified and characterized additional host cell machinery that is disrupted during the infection process. Our thorough mechanistic mapping of the critical steps involved in HEV life cycle uncovered key pathways that shall be targeted for the development of future antiviral strategies.