Stratégies d'optimisation de la radiothérapie en association avec l'immunothérapie pour la prise en charge des cancers

Strategies for optimization of radiotherapy in association with immunotherapy for cancer treatment

• Auteur / Autrice : Jonathan Khalifa
• Direction : Maha Ayyoub, Élizabeth Moyal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 15/12/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Julien Mazières
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Depil, Etienne Giroux Leprieur, Philippe Lambin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Immunothérapie anticancéreuse

Cancer -- Radiothérapie

Mots clés libres

Radiothérapie

Immunothérapie

Cancer

Ganglion de drainage tumoral

Immunomonitoring

Radiotherapy

Immunotherapy

Cancer

Tumor-draining lymph node

Immunomonitoring

Résumé

Outre ses effets cytotoxiques directs par action sur l'ADN des cellules tumorales, la radiothérapie est également capable de modifier la réponse immunitaire antitumorale par différents mécanismes : induction d'une mort cellulaire immunogène par stimulation de l'antigénicité des cellules tumorales et relargage de molécules permettant la maturation des cellules présentatrices de l'antigène ; stimulation de l'infiltration leucocytaire tumorale et modification du microenvironnement principalement via les voies du TGF-bêta, de l'hypoxie et de l'adénosine. La dualité d'action de l'irradiation sur la réponse immune (effets immunogènes et effets immunosuppressifs) explique la nécessité d'une part d'associer la radiothérapie à des agents d'immunothérapie, et d'autre part d'identifier des stratégies d'optimisation des modalités d'irradiation afin de favoriser une réponse immune antitumorale, ce qui constitue l'objectif principal de ce travail de thèse. Nous avons montré d'abord qu'au sein d'une population de patients présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) sans atteinte ganglionnaire (cN0), la radio-chimiothérapie néoadjuvante dirigée sur la tumeur exclusivement entrainait au niveau des ganglions de drainage tumoral (TDLN) non-irradiés des modifications transcriptomiques au niveau d'ensembles de gènes impliqués dans des voies immunologiques et non-immunologiques. En particulier, il est retrouvé dans les TDLN des patients ayant eu une radio-chimiothérapie, un enrichissement d'un ensemble de gènes surexprimés dans la sous-population de lymphocytes T mémoires ''souches'' (stem cell memory T CD8+) ; cette sous-population ayant été montrée comme étant à l'origine de la prolifération lymphocytaire après blocage de l'axe PD-1/PD-L1. Ces données suggèrent l'importance d'épargner les TDLN lors d'une irradiation, et sont en adéquation avec nos données cliniques montrant l'impact péjoratif en termes de survie sans progression de l'inclusion d'une aire de drainage ganglionnaire non-atteinte dans les volumes d'irradiation en contexte de radio-chimiothérapie concomitante pour le traitement des CBNPC de stade III. Nous avons cherché, dans une deuxième partie à identifier, à partir des sous-populations lymphocytaires circulantes, des biomarqueurs de réponse à une association de radiothérapie stéréotaxique et l'anti-PD-L1 durvalumab (RTS+D) pour la prise en charge de patients porteurs de glioblastome (GBM) en récidive. Nous avons montré que les patients répondeurs à cette association présentaient des proportions élevées de certaines sous-populations de lymphocytes T CD4 et CD8, pouvant constituer de potentiels biomarqueurs de réponse, qui, une fois validés, permettraient de guider la stratégie thérapeutique. Enfin, nous faisons le point dans le cadre d'une revue de la littérature sur les différentes stratégies de délivrance de la radiothérapie afin d'optimiser la réponse immune antitumorale radio-induite. L'apport de ce travail global est de fournir des pistes pour repenser les stratégies classiques d'irradiation à l'ère de l'immunothérapie afin de favoriser la synergie d'action entre les deux modalités.

In addition to its direct cytotoxic effects by action on the DNA of tumor cells, radiotherapy is also able to modify the anti-tumor immune response by different mechanisms: induction of immunogenic cell death by stimulation of the antigenicity of tumor cells and release of molecules allowing the maturation of antigen-presenting cells; stimulation of tumor leukocyte infiltration and modification of the microenvironment mainly via the TGF-bêta, hypoxia and adenosine pathways. The duality of action of irradiation on the immune response (immunogenic effects and immunosuppressive effects) explains the need to associate both radiotherapy and immunotherapy, and also to identify strategies for optimization of irradiation modalities in order to promote an anti-tumor immune response ; this constitutes the main objective of this thesis. We first showed that among a cohort of patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC) without lymph node involvement (cN0), neoadjuvant chemo-radiotherapy directed exclusively at the primary tumor resulted in transcriptomic changes at the tumor-draining lymph node (TDLN) level, with enrichment in gene sets involved in both immunological and non-immunological pathways. In particular, we found an enrichment in a gene set which is upregulated in a subset of stem-cell like memory T CD8+; this subpopulation having been shown to be at the origin of lymphocyte proliferation after the blocking of PD-1/PD-L1 axis. These data suggest the importance of sparing the TDLNs during NSCLC irradiation, and are in line with our clinical data showing the poor impact in terms of progression-free survival of the inclusion of at least one non-involved TDLN station in radiation target volumes for the treatment of stage III NSCLC. In the second part, among a cohort of patients treated for recurrent glioblastoma with a combination of stereotactic radiotherapy and anti-PDL1 durvalumab, we aimed to identify biomarkers of therapy response through immunomonitoring lymphocytes subpopulations. We showed that responder patients had high proportions of certain subpopulations of CD4 and CD8 T lymphocytes, which could constitute potential biomarkers of response, which, once validated, could guide the therapeutic strategy. Finally, we propose a literature review on the different radiotherapy delivery strategies in order to optimize the radiation-induced anti-tumor immune response. The contribution of this global work is to provide avenues for rethinking classic irradiation strategies in the era of immunotherapy in order to promote synergy of action between the two modalities.