Production d'hormones stéroïdes sexuelles dans le tissu adipeux périprostatique et son rôle dans la progression du cancer de la prostate

Sex steroid hormones production in periprostatic adipose tissue and its role in prostate cancer progression

• Auteur / Autrice : Yiyue Jia
• Direction : Catherine Muller, Delphine Milhas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 27/10/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Jury : Président / Présidente : Anne Bouloumié
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Bost, Mathieu Roumiguié
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cyrille de Joussineau de Tourdonnet, Sophie Giorgetti-Peraldi, Thierry Capiod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissu adipeux

Hormones stéroïdes

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Tissu adipeux

Cancer de la prostate

Androgène

Adipose tissue

Prostate cancer

Androgen

Résumé

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez les hommes des pays occidentaux. Le CaP dépend des hormones, les androgènes étant essentiels à son développement et à sa progression. Les cellules du CaP peuvent convertir la testostérone produite par les testicules en une forme active appelée 5&dièse945;-dihydrotestostérone (5&dièse945;-DHT) pour activer le récepteur des androgènes (RA) et favoriser la croissance. Ainsi, la thérapie de privation androgénique représente un traitement de choix pour les CaP localement avancés et consiste à inhiber la production de testostérone par les testicules. Cependant, la maladie évoluera vers une forme de CaP résistante à la castration (CPRC) après quelques années. Un mécanisme émergent de résistance implique la capacité des cellules du CaP à trouver d'autres sources d'androgènes dans l'environnement tumoral afin de produire les formes actives d'androgènes, comme cela a récemment été démontré pour le microbiote intestinal et les fibroblastes associés au cancer. L'objectif de mon projet est de déterminer si le tissu adipeux périprostatique (TAPP), un dépôt adipeux entourant la prostate, possède un métabolisme stéroïdien spécifique qui pourrait modifier la progression du CaP, ce qui, à notre connaissance, n'a jamais été testé. Nous avons démontré ici, pour la première fois, que le TAPP contient des métabolites stéroïdiens plus élevés, tels que la 5&dièse945;-androstanedione et l'épiandrostérone, par rapport au tissu adipeux pelvien abdominal contrôle (APAT), impliqué dans les voies alternatives de synthèse de 5&dièse945;-DHT dans le CPRC. Au sein du TAPP, les adipocytes matures semblent être la principale source de métabolites d'androgènes. La régulation de l’expression des enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse pourrait expliquer le contenu élevé en 5&dièse945;-androstanedione et épiandrostérone dans le TAPP par rapport à l’APAT. De plus, nous avons démontré que le milieu conditionné de TAPP peut favoriser la croissance cellulaire et la prolifération d'une lignée cellulaire dépendante des androgènes appelée LNCaP, cultivée dans un milieu privé d'androgènes mais pas dans un milieu contenant des androgènes. Cet effet est inhibé par un antagoniste du RA, appelé bicalutamide, et la régulation des enzymes stéroïdogéniques, en l'absence d'androgènes, est également reversée par le milieu conditionné du TAPP. Bien que nous n'ayons pas directement démontré la sécrétion d'androgènes par le TAPP, ces résultats apportent des arguments en faveur d'un effet fonctionnel des métabolites stéroïdiens contenus dans le TAPP sur les cellules du CaP. En conclusion, nos études ont démontré que le TAPP est une nouvelle source d'androgènes pour le développement du CPRC ce qui permettrait d’expliquer pourquoi les changements dans le TAPP (comme observé dans l'obésité ou lors de l'accumulation de TAPP indépendamment de l'obésité) conduisent à un CaP plus agressif associé à une résistance à la thérapie de privation androgénique. Ce travail pourrait permettre de proposer de nouvelles stratifications des risques et/ou d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Prostate cancer (PCa) is the most common cancer in men in Western countries. PCa is a hormone dependent cancer, androgens being essential to its development and progression. PCa cells could convert testis-produced testosterone into active form 5&diese945;-dihydrotestosterone (5&diese945;-DHT) to activate the androgen receptor (AR) signaling for growth. Thus, hormonal therapy such as androgen deprivation therapy is used as a treatment of locally advanced PCa and consists in inhibiting the production of testosterone by the testis. However, the disease will progress into castration resistant PCa (CRPC) after a few years. One emerging mechanism of resistance involves the ability of PCa cells to find alternative sources of sex steroids from tumour environment to produce the active forms of androgens as recently shown for the gut microbiota and cancer associated fibroblasts. The aim of my project is to determine if periprostatic adipose tissue (PPAT), an adipose depot surrounding the prostate has a specific steroid metabolism that could modify PCa progression which to our knowledge has never been tested. We have demonstrated, here for the first time that PPAT contains higher steroid metabolites such as 5&diese945; androstanedione and epiandrosterone compared to the controlled abdominal pelvic adipose tissue (APAT), involved in the alternate routes for 5&diese945;-DHT synthesis in CRPC. Within PPAT, mature adipocytes appear to be the main source of androgen metabolites. The regulation of the expression of enzymes involved in steroidogenesis may explain the increased content of 5&diese945;-androstanedione and epiandrosterone in PPAT compared to APAT. Furthermore, we demonstrated that PPAT- conditioned medium (CM) can support cell growth and proliferation of an androgen-dependent cell line LNCaP cultivated in androgens-deprived medium but not in androgens containing medium. This effect is inhibited by the AR antagonist bicalutamide and the regulation of steroidogenic enzymes in the absence of androgens is reversed by PPAT-CM. Although we did not directly demonstrate the secretion of sex steroid by PPAT, these results bring arguments in favor of a functional effect of the steroids metabolites contained in PPAT on PCa cells.In conclusion, our studies demonstrated that PPAT is a new source of androgens for CRPC development and paved the way to explain why changes in PPAT (as seen in obesity or during PPAT accumulation independently of obesity) lead to more aggressive PCa that exhibit resistance to androgen deprivation therapy. This work could allow to propose new risk stratifications and-or identify new therapeutic targets.