Utilisation de la pharmacocinétique de population pour l'individualisation des schémas posologiques

Use of population pharmacokinetics for individualization of dosing regimens

• Auteur / Autrice : Sarah Baklouti
• Direction : Peggy Gandia, Didier Concordet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 09/10/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Innovations Thérapeutiques et Résistances (Toulouse ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Lena Friberg
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Gattacceca, Antonin Schmitt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Statistique bayésienne

Pharmacocinétique de population

Posologie

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Modélisation

Pharmacocinétique de population

Approche bayésienne

Pharmacokinetic

Modeling

Population pharmacokinetic

Bayesian approach

Résumé

En pratique hospitalière, l'individualisation des schémas posologiques peut être réalisée grâce à une approche de modélisation utilisant la pharmacocinétique de population. L'approche de modélisation permet d'estimer les paramètres pharmacocinétiques individuels (PPKI) de chaque patient par méthode bayésienne grâce à un nombre limité de prélèvements. Pour garantir des estimations des PPKI les plus justes possibles, il est nécessaire de proposer une méthodologie permettant de maîtriser les grandes étapes de l'approche bayésienne, à savoir, (i) le choix du nombre de prélèvements ainsi que des instants de prélèvement ; (ii) la correction du biais induit par l'utilisation d'estimateurs bayésiens ; et (iii) le choix du modèle de pharmacocinétique de population. Le choix du nombre de prélèvement et la détermination des instants de prélèvement sont cruciaux pour la détermination des PPKI. En effet, certains instants ou certaines combinaisons d'instants sont plus informatifs que d'autres et permettent une meilleure estimation des PPKI. Nous avons proposé une méthodologie permettant de définir le nombre minimal de prélèvements à effectuer ainsi que les instants optimaux de prélèvement. Contrairement aux autres travaux publiés de longue date, la solution que nous proposons est non asymptotique ce qui est compatible avec le nombre restreint de prélèvement imposé dans le cadre de la pratique hospitalière (1, 2 ou 3 prélèvements maximum). Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux prédictions des PPKI fournies par les estimateurs bayésiens. En effet, par construction, ces estimateurs souffrent de shrinkage. Le skrinkage est un terme qui caractérise à la fois le biais et l'imprécision des prédictions des PPKI. Contrairement à des méthodes déjà publiées, notre approche à la fois débiaise et minimise l'imprécision ; ce qui n'a jamais été fait auparavant. En milieu hospitalier, les patients ont un profil PK usuellement éloigné du profil médian attendu, cette approche est donc particulièrement intéressante puisqu'elle permet de limiter des erreurs d'ajustement posologique. La troisième partie de la thèse porte sur le choix du modèle de pharmacocinétique de population. Dans le cadre du suivi thérapeutique pharmacologique, nous nous appuyons, bien souvent, sur des modèles de pharmacocinétique de population publiés dans la littérature pour proposer des adaptations de schéma posologique. Le choix du bon modèle de pharmacocinétique de population est donc crucial. A ce jour, le choix du modèle est fait selon les caractéristiques socio-biologico-clinico- démographiques du patient en s'assurant que ces caractéristiques soient en adéquation avec celles des patients ayant permis de construire le modèle. Dans le meilleur des cas, des VPC sont utilisées pour vérifier que les concentrations mesurées sont dans les intervalles des concentrations acceptables. Or, même si toutes les concentrations mesurées chez un patient appartiennent à l'intervalle de prédiction des VPC, de façon contre-intuitive la cinétique du patient peut être finalement incompatible avec le modèle testé. Notre objectif est de proposer une méthode qui permette, à l'aide d'une p-value, d'évaluer la probabilité que le profil dans son intégralité provienne effectivement du modèle testé. Le champ d'application de cette méthodologie est bien plus large puisque cette dernière permet également de valider les modèles lors de leur construction. En effet, si un grand nombre de profils cinétiques des individus utilisées pour construire un modèle ont une p-value très faible, cela signifie que le modèle n'est pas adéquat pour décrire ces cinétiques. Pour conclure, cette thèse propose des avancées méthodologiques permettant d'améliorer l'estimation des PPKI tout particulièrement pour une meilleure individualisation des schémas posologiques.

In hospital practice, individualization of dosing regimens can be achieved through a modelling approach using population pharmacokinetics. The modelling approach allows estimation of individual pharmacokinetic parameters (PPKI) thanks to a Bayesian method with a limited number of samples. In order to guarantee the most accurate PPKI estimates, it is necessary to propose a methodology to control the main steps of the Bayesian approach, namely, (i) the choice of the number of samples as well as the sampling times; (ii) the correction of the bias induced by the use of Bayesian estimators; and (iii) the choice of the population pharmacokinetic model. The choice of the number of samples and the determination of the sampling times are crucial for the determination of the PPKI. Indeed, some sampling times or combinations of times are more informative than others and allow a better estimation of the PPKI. We proposed a methodology to define the minimum number of samples to be taken and the optimal sampling times. Unlike other previously published work, the solution we propose is non-asymptotic, which is compatible with the limited number of samples imposed by hospital practice (1, 2 or 3 samples maximum). In a second step, we are interested in the predictions of the PPKI provided by the Bayesian estimators. Indeed, by construction, these estimators suffer from shrinkage. Shrinkage is a term that characterizes both the bias and the imprecision of PPKI predictions. Unlike previously published methods, our approach both debiases and minimizes imprecision; something that has never been done before. In the hospital setting, patients have a PK profile that is usually far from the expected median profile, so this approach is particularly interesting since it allows to limit dosage adjustment errors. The third part of the thesis deals with the choice of the population pharmacokinetic model. In the context of therapeutic drug monitoring, we often rely on population pharmacokinetic models published in the literature to propose dosage regimen adaptations. The choice of the right population pharmacokinetic model is therefore crucial. To date, the model is chosen according to the patient's socio-biological-clinical-demographic characteristics, making sure that these characteristics match those of the patients on which the model was built. In the best of cases, Visual Predictive Check (VPC) are used to verify that the measured concentrations are within the acceptable concentration range. However, even if all the concentrations measured in a patient are within the predictive range of the VPC, the patient's kinetics may be inconsistent with the model being tested. Our goal is to propose a method that allows, using a p-value, to assess the probability that the entire profile actually comes from the tested model. The scope of this methodology is much wider since it also allows to validate the models during their construction. Indeed, if a large number of kinetic profiles of individuals used to build a model have a very low p-value, it means that the model is not adequate to describe these kinetics. In conclusion, this thesis proposes methodological advances to improve the estimation of PPKIs, especially for a better individualization of dosage regimens.