Réactions multicomposants de lawsone : vers des composés antiparasitaires et diversement actifs sur le plan biologique

Multicomponent reactions with lawsone scaffold : towards antiparasitic and diversely biologically active compounds

• Auteur / Autrice : Christina Koumpoura
• Direction : Anne Robert, Michel Baltas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie, Biologie, Santé
• Date : Soutenance le 16/11/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie de Coordination (Toulouse ; 1974-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Bedos, Alexander Dömling, Élisabeth Davioud-Charvet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rachid Benhida, Bruno Figadère

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiparasitaires

Agents anti-infectieux

Naphtoquinone

Mots clés libres

Naphtoquinones

Réaction domino

Réaction de Biginelli

Plasmodium

Anti-infectieux

Naphthoquinones

Domino reaction

Biginelli reaction

Plasmodium

Anti-infectious

Résumé

Le paludisme et la leishmaniose sont deux maladies à transmission vectorielle (MVC) causées par des parasites (Plasmodium et Leishmania respectivement), transmises à l'homme par des insectes infectés. De nombreux groupes à travers le monde sont à la recherche de molécules capables de contourner le problème (multi)résistance aux médicaments, des pathogènes responsables. Les dérivés de la naphtoquinone ont attiré une attention considérable au cours des dernières décennies à cause de l'atovaquone, médicament antipaludique comportant un fragment 2-hydroxy-1,4-naphtoquinone (ou lawsone), qui cible le complexe cytochrome bc1 dans la mitochondrie de Plasmodium falciparum (P.f.). Ce motif est également présent dans des composés actifs contre Leishmania. Nous souhaitons donc concevoir et développer des composés possédant le motif lawsone qui pourraient être actifs contre ces deux parasites. Notre approche se concentre sur l'utilisation de réactions multicomposants pour construire des composés à base de naphtoquinone. Dans ce cadre, nous avons étudié et développé deux réactions multicomposants impliquant la lawsone : la réaction domino et la réaction de Biginelli. Les conditions optimales pour la réaction domino ont été recherchées avec succès. Une série de 19 nouvelles naphtofuroquinones et 2 naphto-énaminodiones a été élaborée. Tous les composés ont été évalués in vitro contre P.f. et Leishmania donovani (L.d.). Six composés sont actifs contre P.f. et trois contre L.d. Les deux naphto-énaminodiones sont actives sur les deux cibles. Les indices de sélectivité (SI) varient de 6 à 36. La réaction multicomposant de Biginelli, faisant intervenir la lawsone, diverses urées et des benzaldéhydes a été etudiée en solution et par mécanochimie. Seule, l'activation mécanochimique conduit avec des très bons rendements aux composés uniques issus du couplage des trois réactifs de manière linéaire, ainsi appelés " linéaires de Biginelli ". Ces composés n'ont jamais été décrits auparavant. Les dihydropyrimidinones de Biginelli, dérivés cycliques attendus n'ont pas pu être isolés. Pour expliquer ce résultat, une première approche de calcul théorique a été réalisée. Sur les composés linéaires de Biginelli, une étude a été menée pour obtenir de manière sélective les dérivés méthylés de la fonction énol. Nous avons également jeté les bases d'une réaction de cyclisation originale, conduisant à des carbamates. Tous les composés linéaires de cette série ont été évalués in vitro contre P.f. et L.d. Les activités contre P.f. sont faibles, les meilleurs étant les composés méthylés (IC50 < 10 µM). Contre L.d., tous les dérivés méthylés sont actifs, car 7/13 ont des IC50 < 2 µM, par comparaison avec la miltefosine (IC50 = 1.5 µM) qui est le médicament de référence. Tous les composés ont été également évalués in silico contre les deux cibles mitochondriales de P.f. bc1 et dihydroorotate déshydrogénase (DHODH).

Malaria and leishmaniasis are two vector-borne diseases (VBDs) caused by parasites (Plasmodium and Leishmania respectively), transmitted to humans, by infected insects. Numerous groups around the world are searching for molecules able to circumvent the problem of (multi)drug resistance of these pathogens. Naphthoquinone derivatives have attracted considerable attention in recent decades because of the antimalarial drug atovaquone, which consists of a 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone (or lawsone) moiety. Atovaquone targets the cytochrome bc1 complex of Plasmodium falciparum (P.f.) in the parasite's mitochondria. This motif is also found in compounds active against Leishmania. So, we aim to design and develop compounds containing the lawsone motif that could be active against both parasites. For this purpose, we used multicomponent reactions for the elaboration of naphthoquinone-based compounds. We have studied and developed two multicomponent reactions involving lawsone: the domino and the Biginelli reaction. Optimal conditions for the domino reaction were successfully found. A series of 19 new naphthofuroquinones and 2 naphtho-enaminodiones, were synthesized. All compounds have been evaluated in vitro against P.f. and Leishmania donovani (L.d.). Six compounds are active against P.f. and three against L.d. The naphtho-enaminodiones were active on both targets. Selectivity indexes values (SI) were in the range 6-36. Next, lawsone was selected to undergo the Biginelli reaction by reacting with various ureas and benzaldehydes. The reaction was studied in solution and under mechanochemical activation. Only mechanochemistry led, in very good yields, to the unique linear compounds derived from the three-component coupling, the so-called "Biginelli-linear". These compounds were never described before. Expected dihydropyrimidones cyclic derivatives were never obtained. A first theoretical calculation approach was made to explain this result. Afterwards, a study was carried out to selectively obtain methylated derivatives of the enol function of Biginelli-linear series. We also paved the way for cyclization of this series to obtain. Activities against P.f. were low, the best being those of compounds derived from methylation (IC50 < 10 µM). All methylated derivatives are active against L.d., as 7/13 have IC50 < 2 µM, compared with the reference drug miltefosine (IC50 = 1.5 µM). All compounds mentioned herein were evaluated in silico against the two mitochondrial targets of P.f. bc1 and DHODH.