Sphingolipides : nouveaux régulateurs de la masse et de la fonction musculaire ?

Sphingolipids : new regulators of muscle mass and function ?

• Auteur / Autrice : Benjamin Lair
• Direction : Cédric Moro, Claire Laurens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Maladies métaboliques et cardiovasculaires
• Date : Soutenance le 29/09/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Toulouse ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Levade
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Moro, Claire Laurens, Anne-Sophie Rousseau, Eric Hajduch, Olivier Le Bacquer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Rousseau, Eric Hajduch, Capucine Trollet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Céramides

Muscles -- Métabolisme

Sphingolipides

Mots clés libres

Sphingolipides

Céramides

Lipotoxicité

Muscle squelettique

Masse musculaire

Maladie rénale chronique

Sphingolipids

Ceramides

Lipotoxicity

Skeletal muscle

Muscle mass

Chronic kidney disease

Résumé

La préservation de la masse et de la force musculaire est un enjeu majeur dans de nombreux contextes physiopathologiques. L'atrophie musculaire est une complication de plusieurs maladies comme le cancer, les maladies rénales chroniques, de nombreuses pathologies métaboliques et est également une conséquence du vieillissement. Sa sévérité est prédictive du développement de co-morbidités ainsi que du risque de mortalité et peut conduire le patient à une perte d'autonomie et nécessiter une prise en charge lourde et couteuse. Il n'existe à l'heure actuelle, à l'exception de l'exercice physique, pas de traitement permettant de lutter contre l'atrophie musculaire. Comprendre les mécanismes aboutissant à la fonte musculaire dans ces différents contextes permettrait ainsi d'identifier de potentielles cibles thérapeutiques. L'accumulation de sphingolipides intramusculaires et circulants est une caractéristique commune à de nombreux contextes physiopathologiques associés à la dysfonction musculaire, comme les maladies métaboliques telles que l'obésité et le diabète de type II mais également la cachexie cancéreuse et, selon certains auteurs, le vieillissement. Plusieurs classes de sphingolipides ont été identifiés comme des lipides bioactifs. L'une des espèces majeures de cette famille, les céramides sont notamment impliqués dans l'étiologie du diabète de type II. Des travaux ont également suggéré leur capacité à altérer la réponse anabolique et la morphologie de cellules musculaires in vitro. Mes travaux de thèse avaient donc pour objectif de rechercher l'existence d'un lien entre l'accumulation de sphingolipides intramusculaires et la masse musculaire. Nous avons mis en évidence une association négative dans le muscle humain et une accumulation de certaines espèces de sphingolipides chez la souris âgée. Des cellules musculaires traitées par des céramides exogènes in vitro présentent également une capacité de différentiation et une taille altérée. Nous avons observé un effet hypertrophique de l'inhibition pharmacologique de la synthèse de novo des sphingolipides chez des souris jeunes. Ces bénéfices ont également été mis en évidence in vitro, via des approches pharmacologiques et génétiques. Ces résultats corroborent les conclusions d'autres travaux, parus au cours de mon doctorat, qui incriminent les sphingolipides dans l'atrophie musculaire associée au vieillissement et démontrent l'effet préventif de l'inhibition de leur synthèse dans des modèles précliniques. Nos données montrent que ces effets sont retrouvés in vivo et in vitro en l'absence d'accumulation excessive de sphingolipides et incitent à identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents qui demeurent mal compris. Ces travaux soulignent également que la relation entre sphingolipides et masse musculaire est complexe et que les espèces spécifiques ayant des effets délétères doivent encore être identifiées.

Preservation of muscle mass and strength is a major challenge in many pathophysiological contexts. Muscle atrophy is a complication of several diseases such as cancer, chronic kidney diseases, numerous metabolic disorders, and is also a consequence of aging. Its severity predicts the development of co-morbidities, mortality risk, and can lead to loss of autonomy in patients, requiring intensive and costly care. Currently, apart from physical exercise, there is no treatment available to combat muscle atrophy. Understanding the mechanisms leading to muscle wasting in these different contexts would thus help identify potential therapeutic targets. The accumulation of intramuscular and circulating sphingolipids is a common characteristic in many pathophysiological contexts associated with muscle dysfunction, such as metabolic diseases like obesity and type II diabetes, as well as cancer cachexia and, according to some authors, aging. Several classes of sphingolipids have been identified as bioactive lipids. One of the major species in this family, ceramides, is notably involved in the etiology of type II diabetes. Studies have also suggested their ability to alter the anabolic response and morphology of muscle cells in vitro. Therefore, the objective of my thesis work was to investigate the existence of a link between the accumulation of intramuscular sphingolipids and muscle mass. We found a negative association in human muscle and an accumulation of certain species of sphingolipids in aged mice. Muscle cells treated with exogenous ceramides in vitro also showed altered differentiation capacity and size. We observed a hypertrophic effect of pharmacological inhibition of de novo sphingolipid synthesis in young mice. These benefits were also demonstrated in vitro through pharmacological and genetic approaches. These results support the conclusions of other studies published during my thesis, which incriminate sphingolipids in age-related muscle atrophy and demonstrate the preventive effect of inhibiting their synthesis in preclinical models. Our data show that these effects are found in vivo and in vitro in the absence of excessive accumulation of sphingolipids and suggest the need to decipher the underlying molecular mechanisms that are still poorly understood. These findings also highlight the complex relationship between sphingolipids and muscle mass and the need to identify specific species with deleterious effects.