Communication entre le tissu adipeux blanc et le muscle squelettique pendant la sarcopénie : le rôle de l'haptoglobine dans les altérations des processus de régénération

White adipose tissue-muscle crosstalk during sarcopenia : the role of haptoglobin in regenerative process alteration

• Auteur / Autrice : Marie Catenacci
• Direction : Cédric Dray
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 23/05/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Geroscience and rejuvenation research center (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Président / Présidente : Capucine Trollet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Rolland
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Walrand, Geneviève Derumeaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Muscles -- Régénération (biologie)

Tissu adipeux

Sarcopénie

Mots clés libres

Vieillissement

Dépendance

Sarcopénie

Régénération

Haptoglobine

Aging

Dependency

Sarcopenia

Regeneration

Haptoglobin

Résumé

La sarcopénie, caractérisée par une perte de force et de masse musculaire au cours du temps, est due à différentes causes pouvant toucher les fibres musculaires ou les cellules souches musculaires lors du processus de régénération. Aujourd'hui, il est nécessaire de trouver de nouvelles stratégies afin de ralentir la survenue de cette pathologie. Pour cela, notre hypothèse de travail est basée sur la communication inter-organe, et plus précisément, la communication entre le tissu adipeux et le muscle squelettique au cours du vieillissement. Avec l'âge, le tissu adipeux blanc voit ses sécrétions être modifiées tant quantitativement que qualitativement. Grâce à une étude protéomique réalisée sur du plasma et du tissu adipeux provenant de souris jeunes et âgées, nous avons observé une augmentation de trois protéines avec l'âge dont l'haptoglobine. Cette glycoprotéine a différents rôles dans l'organisme dont celui de protéger le muscle squelettique du stress oxydatif. De plus, ses deux récepteurs (CD163 & CCR2) sont retrouvés sur les cellules inflammatoires, cellules importantes pour le processus de régénération. Dans ce contexte, ma thèse vise à étudier le rôle de l'haptoglobine dans la communication entre le tissu adipeux et le muscle au cours de la sarcopénie et de la régénération musculaire associées au vieillissement. Dans un premier temps, un traitement chronique (28 jours) à l'haptoglobine n'affecte pas la qualité de la fibre musculaire mature. D'un autre côté, grâce à un modèle murin de régénération musculaire induite par la cardiotoxine, nous avons pu montrer que l'haptoglobine chez de souris âgées de 3 mois et 12 mois, retardait les processus de régénération musculaire, notamment en diminuant les capacités de prolifération et de différenciation des cellules souches musculaires. Ainsi, nos résultats indiquent que l'haptoglobine, et plus largement le tissu adipeux blanc, pourraient être considérés comme une potentielle cible thérapeutique pour ralentir l'apparition et la progression de la sarcopénie liée à l'âge. En agissant sur le tissu adipeux via différentes méthodes (nutritionnelle ou pharmacologique), nous objectivons de réguler la surproduction de cytokines provenant du tissu adipeux au cours du vieillissement comme d'haptoglobine et par conséquence, de réduire l'incidence de la sarcopénie et les dépendances associées.

Sarcopenia is defined as an aged-associated progressive loss of muscle mass and strength over the time. This pathology is due to many causes that alter both muscle fibers and/or stem cells capacities during regenerative process. Regarding the trajectories of aging in developed countries, it will be a crucial medical need to find new strategies to slow down the onset of this pathology. To do so, our working hypothesis is based on inter-organ communication, and more specifically, on adipocyte-muscle crosstalk during aging. Indeed, age is assocatiedd with a deep qualitative and quantitative modification of adipose tissue secretions. Through proteomic study carried out on plasma and adipose tissue of young and old mice, we observed an increase of three proteins with age including haptoglobin. This glycoprotein possesses many roles in organism including skeletal muscle protection of oxidative stress. Moreover, inflammatory cells exhibit two haptoglobin's receptors (CCR2 and CD163), and these cells are crucial for regenerative process. In this context, the main objective of my PhD was to study the role of haptoglobin in the adipocyte-muscle crosstalk during age-associated sarcopenia and muscle regeneration. First, chronic haptoglobin treatment (28 days) did not affect the quality of mature muscle fibers. In an other hand, using a cardiotoxin-induced muscle regeneration model, we demonstrated that haptoglobin, in 3 and 12-months-old mice, delays muscular regeneration process, in particular by reducing proliferative and differentiation capacities of muscle cells. Together, these results suggest that haptoglobin, and more broad white adipose tissue, could be considered as future therapeutic targets to slow down the onset and the process of age-related sarcopenia. By acting on adipose tissue thought different aspect (nutrition, pharmacology...) the ultimate aim will be to regulate the age -related overproduction of adipose tissue secretions such as haptoglobin and consequently reduced the incidence of sarcopenia and dependency.