Thèse soutenue

Modélisation de la dynamique de la réponse inflammatoire suite à un dommage tissulaire chez le mammifère adulte

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Auteur / Autrice : Léa Da Costa Fernandes
Direction : Béatrice Cousin-DelarueFrançois Pérès
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie
Date : Soutenance le 21/03/2023
Etablissement(s) : Toulouse 3
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Geroscience and rejuvenation research center (Toulouse ; 2021-....)
Jury : Président / Présidente : Noélie Davezac
Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Cousin-Delarue, François Pérès, Laurence Calzone, Laurent Dubuquoy, Raluca Eftimie
Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Calzone, Laurent Dubuquoy, Raluca Eftimie

Résumé

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La capacité de réparation des tissus à la suite d'une lésion est essentielle à la survie de tous les organismes. Ainsi, à la suite d'une lésion tissulaire, un mécanisme de réparation est initié instantanément, qui chez le mammifère, aboutit à la formation d'un tissu cicatriciel fibreux. La réparation tissulaire résulte d'un ensemble de mécanismes cellulaires complexes et coordonnés dans le temps, qui répondent à des propriétés spatio-temporelles particulières. La réponse inflammatoire est la première phase initiée à la suite d'un évènement lésionnel. Son principal objectif est le retour à l'état d'homéostasie en amorçant le processus de réparation tissulaire. Cette étape fait intervenir les cellules du système immunitaire qui débarrassent le site lésé des agents infectieux et/ou des débris cellulaires qui s'y trouvent. Cette réponse inflammatoire se compose de deux phases. La première correspond à la phase inflammatoire aiguë où les cellules de l'immunité sont recrutées et acquièrent des propriétés pro-inflammatoires. Il s'ensuit une étape de résolution de l'inflammation qui se caractérise par une diminution de l'activité et du nombre des cellules de l'immunité. Cette résolution s'accompagne également d'un changement de propriétés de ces cellules qui deviennent pro-résolutives. Le changement de propriétés phénotypiques et fonctionnelles des cellules immunes est crucial pour résoudre l'inflammation et ainsi permettre une cicatrisation du tissu. En effet, une mauvaise résolution de l'inflammation a pour conséquence l'apparition d'une inflammation chronique. Dans ces conditions l'efficacité de la réparation tissulaire est diminuée ce qui conduit à un dysfonctionnement tissulaire. C'est notamment le cas dans le contexte physiologique du vieillissement. Les avancées scientifiques sur la compréhension des mécanismes de résolution de l'inflammation dans un contexte de réparation tissulaire ont permis de mettre en exergue le rôle clé des macrophages. Cette population immunitaire est cependant hétérogène, notamment en termes d'origine tissulaire. En effet, ces macrophages peuvent être issus de la différenciation des monocytes circulants ou être issus des macrophages résidants dans le tissu. Ces deux populations de macrophages ont des caractéristiques fonctionnelles et phénotypiques distinctes ce qui suggère des rôles différents au cours de la résolution de l'inflammation. Plus précisément, il est montré dans la littérature que les macrophages résidents ont une meilleure activité d'élimination des neutrophiles (efférocytose) par rapport aux macrophages dérivés des monocytes circulants lors de la réponse inflammatoire. Par ailleurs, il est de plus en plus établi dans la littérature que ces deux populations de macrophages aux origines distinctes, doivent être étudiées séparément, notamment dans ces contextes physiologiques de réparation tissulaire. Cependant, leurs contributions respectives peuvent être difficile à évaluer in vivo au cours de la réponse inflammatoire. Les moyens technologiques sont en effet limités et coûteux. Dans ce travail, nous avons développé un modèle in silico de la réponse inflammatoire intégrant les deux sous-populations de macrophages. A partir de la question biologique définie et de données biologiques limitées, nous nous sommes orientés sur un modèle mathématique basé sur des équations différentielles ordinaires. Le modèle est capable de reproduire la dynamique de la réponse inflammatoire à la suite d'une lésion tissulaire chez le mammifère adulte. Les méthodes de calibration utilisées dans ce projet nous ont permis de déterminer les valeurs des paramètres. Les résultats de simulations et d'analyses de sensibilité du modèle sont cohérents avec les observations biologiques. L'ensemble des résultats de ce travail nécessite une validation par des données expérimentales. Après validation ce modèle pourrait être utilisé comme modèle prédictif et exploratoire sur le rôle de ces deux sous-populations de macrophages.