Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle de la nutrition entérale exclusive dans le maintien de l'homéostasie intestinale dans la maladie de Crohn

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Kawthar Boumessid
Direction : Emmanuel Mas, Frédérick Barreau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie
Date : Soutenance le 24/01/2023
Etablissement(s) : Toulouse 3
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé digestive (Toulouse ; 2016-....)
Jury : Président / Présidente : Vassilia Theodorou
Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Mas, Frédérick Barreau, Vassilia Theodorou
Rapporteur / Rapporteuse : Maude Le Gall, Philippe Seksik, David Laharie

Résumé

FR  |  
EN

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique. Ces maladies se caractérisent par une inflammation chronique de l'intestin, et sont dues à des facteurs génétiques et environnementaux. Parmi les facteurs génétiques, les mutations du gène Nod2, mutation confèrent le risque le plus élevé de développer une MC. Concernant les facteurs environnementaux, la consommation de viande rouge et d'aliments industrialisés, le tabac, ou encore la prise d'antibiotiques ont été associés aux MICI. De façon générale, la fonction de barrière intestinale est altérée dans les MICI, avec une augmentation de la perméabilité intestinale (PI) et une dysbiose intestinale. Des altérations des processus cellulaires nécessaires au renouvellement de l'épithélium intestinal ont été décrites dans les MICI. Compte tenu de la caractéristique inflammatoire présente dans les MICI, la majorité des traitements ciblent l'inflammation de façon à l'atténuer et à induire une rémission clinique. La rémission macroscopique, ou ''mucosal healing'' est corrélée à une rémission à long-terme, qui semble suggérer une cicatrisation fonctionnelle de la muqueuse intestinale. Bien que cette rémission puisse être atteignable avec certains traitements anti inflammatoires, la nutrition entérale exclusive (NEE) induit dans 80% des cas une rémission, avec notamment un ''mucosal healing''. La formule la plus utilisée en France, le Modulen IBD®, est une formule riche en TGF-beta2. Cette cytokine, connue pour ces rôles dans le maintien de l'homéostasie intestinale, a une production et une signalisation altérées chez les patients atteints de MICI. Bien que ces effets anti-inflammatoires soient connus, ses mécanismes d'action restent mal compris. L'objectif de mon doctorat visait à développer un modèle de colite expérimentale dans lequel nous avons étudié les effets et les mécanismes d'action d'une NEE enrichie en TGF-beta2 dans le maintien de l'homéostasie intestinale, dans un modèle murin de MC. Nos résultats ont confirmé les propriétés anti-inflammatoires de la NEE dans un modèle murin de MC induit par dextran sulphate de sodium (DSS), ainsi qu'un modèle murin de susceptibilité génétique de MC (Nod2-/-). Le Modulen IBD® a permis une récupération pondérale des souris, accompagnée d'une diminution de l'inflammation clinique, macroscopique, et une atténuation de l'inflammation microscopique. De plus, la PI élevée induite par le DSS a été normalisée. Cela suggère une fonctionnalité de l'épithélium intestinal et de la barrière intestinale améliorés. La diminution de l'inflammation clinique a aussi été observée avec une autre formule de NEE similaire au Modulen IBD® mais sans TGF-beta, démontrant ainsi le rôle de la composition nutritionnelle. En revanche, seule la présence du TGF-beta2 diminuait l'inflammation macroscopique et normalisait la PI. La modification du microbiote intestinal par la NEE participait également aux effets anti-inflammatoires et pro-régénérants de la NEE, démontré par le séquençage du microbiote intestinal et les expérimentations de transplantation du microbiote fécal. Enfin, les cryptes issues des colons traités ou non par NEE ont été mis en culture d'organoïdes en 3D. Les organoïdes des cryptes NEE présentaient une meilleure survie et différenciation cellulaires, par rapport aux organoïdes DSS. Ces améliorations cellulaires étaient accompagnées d'une normalisation de la méthylation des cytosines de l'ADN. En conclusion, la NEE possède des propriétés anti-inflammatoires, médiées notamment par sacomposante nutritionnelle. Celle-ci est potentialisée par le TGF-beta afin d'induire une régénération épithéliale et une fonctionnalité intestinale. De même, les changements du microbiote intestinal induit par la NEE sont impliqués dans les effets décrits et observés de la NEE. La NEE améliore les fonctions cellulaires intestinales et favorise un ''imprinting'' génomique des cellules intestinales.