La Claudine 1 comme cible thérapeutique dans les cancers hépatobiliaires

Claudine 1 as a therapeutic target in hepatobiliary cancers

• Auteur / Autrice : Marion Muller
• Direction : Thomas Baumert, Patrice Laquerriere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 19/10/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Dantzer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tarik Asselah
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chantal Housset, Philip Meuleman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Claudine-1

Cholangiocarcinome

Thérapeutique

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

CLDN1 non-jonctionnelle

Anticorps thérapeutiques

Plasticité cellulaire

CHC

CCA

Non-junctional CLDN1

Therapeutic antibodies

Cellular plasticity

HCC

CCA

Résumé

Les cancers hépatobiliaires, notamment le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangiocarcinome (CCA), constituent des problèmes majeurs de santé publique. Les thérapies actuelles sont limitées et insatisfaisantes, en particulier pour les stades avancés. Ainsi, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires afin d’améliorer la prise en charge des patients. La Claudine 1 (CLDN1), un membre de la famille des protéines de jonctions serrées, existe également sous une forme non-jonctionnelle où elle est impliquée dans la signalisation pro-oncogénique, l'invasion et la migration cellulaire. Cette thèse explore le rôle fonctionnel de la CLDN1 non-jonctionnelle en tant que médiateur de la cancérogenèse et cible thérapeutique dans les CHC et CCA. L’utilisation d’anticorps hautement spécifiques ciblant la CLDN1 exposée a démontré une efficacité antitumorale robuste en monothérapie dans de nombreux modèles cellulaires et in vivo. D’un point de vue mécanistique, ces anticorps inhibent des voies de signalisation pro-cancérigènes, et altèrent la plasticité cellulaire et le métabolisme tumoral. Ainsi, CLDN1 apparait comme une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des cancers hépatobiliaires, dont le CHC et le CCA.

Hepatobiliary cancers, including hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocarcinoma (CCA), are major public health issues. Current therapies are limited and unsatisfactory, in particular for advanced diseases. Thus, new therapeutic strategies are needed to improve patient care. Claudin 1 (CLDN1), a member of the tight junction family, is also expressed in a non-junctional form, mediating procarcinogenic signaling, cell invasion and migration. This thesis explores the functional role of non-junctional CLDN1 as a mediator of carcinogenesis and therapeutic target in HCC and CCA. The use of highly specific antibodies targeting exposed CLDN1 has demonstrated robust single-agent anti-tumor efficacy in numerous cell-based and in vivo models. Mechanistically, these antibodies inhibit procarcinogenic signaling pathways, alter cellular plasticity and fate, and also affect tumor metabolism. Thus, CLDN1 is a novel therapeutic target for the treatment of hepatobiliary cancers, including HCC and CCA.