Nouvelles perspectives sur les démangeaisons chroniques : une nouvelle enquête sur un modèle murin des conséquences de la variante génétique COL6A5 p.Glu2272

New insights into chronic itch : a new mouse model investigation of the consequences of COL6A5-p.Glu2272* gene variant

• Auteur / Autrice : Ameer Abu Bakr Rasheed
• Direction : Yann Hérault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 11/12/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Ipek Yalcin Christmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Binnaz Yalcin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nicolas Cenac, Sylvie Ricard-Blum

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies neurologiques

Modèles animaux

Génétique

Prurits

Mots clés libres

COL6A5

Démangeaison neuropathique chronique

Prurit

Technologie CRISPR-Cas

Barrière cutanée

Grattage

Démangeaison spontanée

COL6A5

Chronic neuropathic itch

Pruritus

CRISPR-Cas technology

Skin barrier

Scratching

Spontaneous itch

Résumé

Les démangeaisons chroniques peuvent être causées par des dysfonctionnements des neurones sensibles aux démangeaisons qui produisent une sensation sensorielle de stimuli prurigineux. Récemment, une variante rare du gène Collagen VI α5 (COL6A5), pGlu2272*, a été identifiée dans deux familles comme étant associée à des démangeaisons neuropathiques chroniques. Pour comprendre les conséquences de la mutation COL6A5-Glu2272*, nous avons développé un nouveau modèle murin de démangeaison neuropathique chronique en utilisant la technologie CRISPR-Cas9. La mutation COL6A5-Glu2272* a diminué le transcript Col6a5 dans la peau des souris mutantes. Nos résultats ont montré une augmentation de la perméabilité cutanée des souris mutantes femelles, augmentation du grattage spontané chez les souris mutantes, augmentation du comportement de type anxiété chez les souris mutantes femelles. Ce modèle murin améliorera notre compréhension des conséquences de la mutation COL6A5-Glu2272* et aidera à identifier des cibles cellulaires pour le développement traductionnel de nouveaux traitements contre les démangeaisons neuropathiques chroniqués.

Chronic neuropathic itch can be caused by dysfunctions of itch-sensing neurons that produce sensory sensation of pruritogenic stimuli. Neuropathic itch is difficult to diagnose and often underdiagnosed. Recently, a rare Collagen VI α5 (COL6A5) gene variant, COL6A5-p.Glu2272*, was identified in two families as associated to chronic neuropathic itch. To understand the consequences of COL6A5-Glu2272* mutation, this study developed a new mouse model of chronic neuropathic itch by using the CRISPR-Cas9 technology. The mouse line showed no alteration of growth, survival, and global health state. The COL6A5-Glu2272* mutation decreased Col6a5 transcript in skin of the mutant mice. Results also showed increased skin permeability of female mutant mice, increased spontaneous scratching in mutant mice and increased anxiety-like behavior in female mutant mice. This mouse model will improve our understanding about the consequences of COL6A5-GIu2272* mutation and will help identify cellular targets for translational development of new treatments for chronic neuropathic itch.