Analyse structurale et interactomique des ubiquitine-ligases E3, Ube3A et HERC2, impliquées dans le syndrome d'Angelman

Structural and interactomic analysis of Ube3A and HERC2, two E3 ubiquitin-ligases involved in Angelman syndrome

• Auteur / Autrice : Auguste Demenge
• Direction : Gilles Travé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique et biologie structurale
• Date : Soutenance le 09/05/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Wolff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Murielle Masson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Wolff, Françoise Bachelerie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions protéine-protéine

Ubiquitine

Génétique

Angelman, Syndrome d'

Mots clés libres

Angelman

Angelman-like

Dup15q

Ube3a

E6AP

HERC2

Ubiquitineligase

Neurodéveloppement

Système ubiquitine-protéasome

Angelman

Angelman-like

Dup15q

Ube3a

E6AP

HERC2

Ubiquitin ligase

Neurodevelopment

Ubiquitin-proteasome system

Résumé

Le syndrome d'Angelman ainsi que le syndrome du spectre autistique Dup15q sont causés par des dérégulations d'origine génétique de l'expression ou de l'activité de la protéine "E3 ubiquitine-ligase" Ube3a (E6AP). Ube3a lie et est modulée par une autre E3 biquitine-ligase, HERC2, elle-même mutée dans une maladie rare, proche du syndrome d'Angelman. Nous avons identifié un nouveau réseau d'interactions qui pourrait contribuer aux altérations du développement neurologique dans ces syndromes. L'étude a révélé que le domaine RLD2 de HERC2 interagit avec un motif DxDKDxD présent dans plusieurs protéines. Nous avons résolu les structures cristallographiques du domaine RLD2 de HERC2 en complexe avec les peptides du motif DxDKDxD de différentes protéines. Nous avons aussi obtenu des informations structurales de la protéine Ube3a grâce à la purification de différentes constructions de cette protéine et à l'utilisation de prédictions de structure. Ces résultats participent à une meilleure compréhension des mécanismes mis en cause dans ces syndromes.

Angelman syndrome as well as the autism spectrum syndrome Dup15q are caused by genetically based deregulations of the expression or activity of the E3 ubiquitin ligase protein Ube3a (E6AP). Ube3a binds and is modulated by another E3 biquitin ligase, HERC2, which is itself mutated in a rare disease similar to Angelman syndrome. We have identified a novel network of interactions that may contribute to the neurodevelopmental alterations in these syndromes. The study revealed that the RLD2 domain of HERC2 interacts with a DxDKDxD motif present in several proteins. We solved the crystallographic structures of the RLD2 domain of HERC2 in complex with the DxDKDxD motif peptides of different proteins. We also obtained structural information of the Ube3a protein by purifying different constructs of this protein and using structure predictions. These results contribute to a better understanding of the mechanisms involved in these syndromes.