Caractérisation de la Janus kinase JAK1 comme facteur d’hôte du virus de l’hépatite D et cible antivirale

Characterization of Janus kinase JAK1 as an HDV-related host factor and antiviral target

• Auteur / Autrice : Margaux J. Heuschkel
• Direction : Eloi Verrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie : aspects moléculaires et médicaux
• Date : Soutenance le 16/11/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Fournel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Durantel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Caroline Goujon, Camille Sureau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus -- Reproduction (biologie)

Tyrosine kinases

Thérapeutique

Virus des hépatites

Mots clés libres

Virus de l’hépatite D

Facteur de l’hôte

Réplication

Traitement antiviral

Hepatitis D virus

Host factor

Replication

Antiviral therapy

Résumé

L’hépatite D chronique est la forme la plus sévère des hépatites virales chroniques. Elle résulte de la co infection du foie par le virus de l’hépatite B (HBV) et son virus satellite, le virus de l’hépatite D (HDV). Récemment, l’autorisation en clinique du bulevirtide, un inhibiteur de l’entrée du HBV et du HDV, a démontré le potentiel des molécules ciblant l'hôte pour lutter contre cette infection virale. Dans ce contexte, un criblage de génomique fonctionnelle a identifié 191 facteurs cellulaires proviraux pour le HDV (Verrier et al., Gut 2020), dont la Janus kinase 1 (JAK1), pourtant acteur majeur de la réponse innée antivirale. Grâce à des expériences de perte de fonction, j’ai validé l’activité provirale inattendue de JAK1 dans le cycle de multiplication du HDV et déterminé son mécanisme d’action à l’aide d’analyses fonctionnelles incluant des expériences de co-immunoprécipitation. Les résultats obtenus ont démontré que l’activité kinase de JAK1 joue un rôle clé dans la réplication du virus. Par ailleurs, les données suggèrent que l’inhibition de JAK1 est associée à une modulation de l’activation des kinases ERK1/2 et de la phosphorylation de la forme courte de l’antigène delta, S-HDAg, cruciale pour la réplication du HDV. Enfin, l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de JAK1 déjà approuvés par la FDA, tels que l'upadacitinib, présente un effet antiviral dose dépendant dans plusieurs modèles in vitro, y compris dans les hépatocytes primaires humains (PHH). En conclusion, mes travaux de thèse ont démontré que JAK1 est un facteur cellulaire clé pour l'infection par le HDV et une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’hépatite D.

Chronic hepatitis D is the most severe form of chronic viral hepatitis and results from co-infection of the liver by hepatitis B virus (HBV) and its satellite virus, hepatitis D virus (HDV). The recent clinical approval of bulevirtide, an inhibitor of HBV and HDV entry, demonstrated the potential of host-targeting agents to treat this viral infection. In this context, a functional genomics screen identified 191 proviral cellular factors for HDV (Verrier et al., Gut 2020), including Janus kinase 1 (JAK1), a major actor of the antiviral innate response. Using loss-of-function experiments, I validated the unexpected proviral activity of JAK1 in the HDV life cycle and determined its mechanism of action using several functional analyses, including co-immunoprecipitation experiments. The results demonstrated the key role of JAK1 kinase activity in HDV replication. Furthermore, the data suggest that JAK1 inhibition is associated with modulation of ERK1/2 kinase activation and phosphorylation of the short form of the delta antigen, S-HDAg, crucial for viral replication. Finally, the use of FDA-approved JAK1-specific inhibitors such as upadacitinib shows a dose-dependent antiviral effect in several in vitro models, including primary human hepatocytes (PHH). In conclusion, my thesis work demonstrated that JAK1 is a key host factor for HDV infection and a potential therapeutic target for the treatment of hepatitis D.