Caractérisation des phénotypes ciliaires cellulaires et contribution à la validation fonctionnelle de variants pathogènes de gènes de ciliopathies

Characterization of cellular ciliary phenotypes and contribution to the functional validation of pathogenic variants of ciliopathy genes

• Auteur / Autrice : Adella Karam
• Direction : Hélène Dollfus, Jean Muller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/10/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génétique médicale (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jocelyn Laporte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bénédicte Durand, Isabelle Perrault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Variabilité génétique

Phénotype

Génétique

Ciliopathies

Mots clés libres

Ciliopathies

VSI

Phénotype ciliaire

BBS5

BBS1

BBS10

IFT172/BBS20

PIK3C2A

CDK10

Ciliopathies

VUS

Ciliary phenotype

BBS5

BBS1

BBS10

IFT172/BBS20

PIK3C2A

CDK10

Résumé

Les ciliopathies primaires sont causées par des variations altérant la fonction de gènes impliqués dans la formation et la fonction du cil primaire. A ce jour ~20% des patients restent encore sans diagnostic moléculaire et ceci pour des raisons différentes. L’une des raisons principales est l’identification de variants de signification incertaines (VSI, classe 3) dans un gène connu. Mes travaux de thèse ont permis le développement de tests fonctionnels (« boite à outils ciliopathies ») permettant d’étudier l’effet de défaut des gènes sur les phénotypes cellulaires ciliaires. Son application nous a permis, d’une part, de reclasser 10 VSI et de confirmer le diagnostic moléculaire de 8 familles (1 BBS5, 1 BBS20/IFT172, 1 PIK3C2A et 5 CDK10). Ces gènes sont impliqués respectivement dans les syndromes de Bardet-Biedl (BBS), Oculo-squeletto-dentaire (OCSKD) et d’AI Kaissi. D’autre part, son application sur 10 patients BBS (4 BBS1, 4 BBS10, 2 IFT172) nous a permis de mieux comprendre comment ces 3 gènes impliqués dans trois complexes ciliaires majeurs (le BBSome, les chaperonine-like et le transport intraflagellaire (IFT)) affectent différemment le phénotype du cil. Pour conclure la « boite à outils ciliopathie » permettra d’améliorer la prise en charge de patients atteints de ciliopathie et de faciliter la caractérisation des phénotypes cellulaires/ciliaires.

Primary ciliopathies are caused by variations in the genes involved in primary cilium formation and function. To date, ~20% of patients remain without a molecular diagnosis, for a variety of reasons. One of the main reasons is the identification of variants of uncertain significance (VUS, class 3) in a known gene. My thesis work led to the development of functional tests ("ciliopathy toolbox") to study the effect of gene defects on ciliary cell phenotypes. Its application has enabled us to reclassify 10 VUSs and confirm the molecular diagnosis of 8 families (1 BBS5, 1 BBS20/IFT172, 1 PIK3C2A and 5 CDK10). These genes are involved in Bardet-Biedl (BBS), Oculo-skeletal-dental (OCSKD) and AI Kaissi syndromes respectively. Furthermore, its application to 10 BBS patients (4 BBS1, 4 BBS10, 2 IFT172) has enabled us to better understand how these 3 genes involved in three major ciliary complexes (the BBSome, chaperonin-like and intraflagellar transport (IFT)) differentially affect cilium phenotype. In conclusion, the "ciliopathy toolbox" will improve the management of ciliopathy patients and facilitate the characterization of cellular/ciliary phenotypes.