Exploration des rôles de la plasticité cellulaire et de l'hétérogénéité tumorale dans le carcinome à cellules rénales : implications dans le développement, progression et réponse à l'immunothérapie

Exploring the roles of cell plasticity and tumor heterogeneity in renal cell carcinoma : implications on development, progression and response to immunotherapy

• Auteur / Autrice : Guillaume Davidson
• Direction : Gabriel Malouf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/09/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Angela Giangrande
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Radvanyi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Postel-Vinay, Aurélien de Reyniès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Thérapeutique

Carcinome rénal à cellules claires

Mots clés libres

Cancer

CrCC

CMR

Mélanome

TEM

Plasticité

CAFs

IncRNA

ScRNA-seq

Transcriptomique-spatiale

Immunothérapie

Cancer

CcRCC

RMC

Melanoma

EMT

Plasticity

CAFs

IncRNA

ScRNA-seq

Spatial-transcriptomics

Immunotherapy

Résumé

Le cancer est une des principales causes de mortalité dans le monde. Le carcinome renal du rein (RCC) compte parmi les 10 cancers les plus fréquents. Le plus commun, le RCC à cellules claires (cRCC), est traité par inhibiteurs de tyrosine kinases et inhibiteurs de checkpoint immunitaires (ICIs) pour les formes avancées de la maladie mais la plupart de ces patients ne répondent pas aux traitements. J’ai cherché à caractériser la composition tumorale des cRCC par séquençage d’ARN en bulk et en cellule unique ainsi que par transcriptomique spatiale. J’ai découvert quatre phénotypes de cellule de cancer définissant un gradient de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et une population stromale de myofibroblastes associés au cancer (myCAFs). J’ai trouvé que la présence de cellules de cancer mésenchymateuses (ccRCC.mes) était associée à une mauvaise survie des patients et ces cellules sont enrichies dans les tumeurs avancées et dans les métastases à distance. De plus, la présence de ccRCC.mes corrèle fortement avec celle des myCAFs, ces deux types de cellules sont localisés spatialement de manière très proche à l’interface avec le tissu sain. Aussi, la présence de myCAF est associée à une mauvaise survie des patients traités par ICIs suggérant un rôle de ces cellules dans la résistance à ce traitement. Pour cibler ce dangereux couple ccRCC.mes/myCAF, j’ai identifié de multiples axes de communication et des biomarqueurs tels que STFA1P qui marque la présence de fibroblastes ou LINC01615 qui marque la présence de ccRCC.mes.

Cancer is one the leading causes of death worldwide. Renal cell carcinoma (RCC) is among the ten most frequent cancers. The most common form of RCC, clear-cell RCC (ccRCC), is treated with tyrosine kinase inhibitors and immune checkpoint inhibitors (ICIs) for advanced disease but a large proportion of these patients do not respond to treatments. I sought to characterize ccRCC tumoral composition using single-cell and bulk RNA-sequencing coupled with spatial transcriptomics. I profiled four phenotypes of ccRCC cancer cells defining an epithelial to mesenchymal (EMT) gradient and stromal myofibroblastic cancer-associated fibroblasts (myCAFs). I found that presence of mesenchymal-like cancer cells (ccRCC.mes) was associated with poor patient survival and these cells were enriched in advanced disease tumors and in distant metastases. Furthermore, ccRCC.mes was highly correlated with myCAF presence and both could be found in close proximity to each other at the interface with healthy tissues. Additionally, myCAF presence was associated with poor survival in patients treated with ICIs suggesting a role in resistance to this treatment. To target this dangerous ccRCC.mes/myCAF couple, I identified multiple communication axes and biomarkers such as SFTA1P which marks fibroblast presence or LINC01615 which marks ccRCC.mes presence.