Évaluation intégrée des risques pour l’immunogénicité : validation et caractérisation des méthodes précliniques

Integrated immunogenicity risk assessment of therapeutic antibodies : validation and characterization of preclinical assays

• Auteur / Autrice : Michel Siegel
• Direction : Olivier Rohr, Céline Marban
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 25/01/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique des interactions hôte pathogène (Strasbourg ; 2013-2023)
• Jury : Président / Présidente : Pauline Soulas-Sprauel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Pallardy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bernard Maillère, Lisa Chakrabarti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunologie

Cellules dendritiques

Anticorps monoclonaux

Réponse immunitaire

Mots clés libres

Anticorps thérapeutiques

Immunogénicité

Patches de charges

Recherche préclinique

Validation de méthodes

Assay validation

Immunogenicity

Charge patches

Preclinical research

Therapeutic antibodies

Résumé

La capacité des anticorps thérapeutiques à induire une réponse immunitaire indésirable est un phénomène multifactoriel appelé immunogénicité. Il est important de concevoir de nouvelles molécules à faible potentiel d'immunogénicité car cela a des conséquences pour les patients mais aussi éventuellement sur le développement de la molécule. Les méthodes actuellement disponibles pour évaluer le risque d'immunogénicité des anticorps thérapeutiques comprennent des algorithmes in silico, des tests in vitro et des expérimentations animales, qui sont déjà appliquées dans la pratique pour guider la sélection de molécules avec des profils immunogènes vraisemblablement meilleurs. Cependant, ces méthodes ne sont actuellement pas entièrement validées et, par conséquent, une approche intégrée est envisagée pour évaluer le risque potentiel d'immunogénicité. Par conséquent, nous avons validé trois de nos méthodes, élargissant le panel de test d'immunogénicité disponible, afin de mieux comprendre les propriétés et les mécanismes conduisant à l'immunogénicité des anticorps thérapeutiques. En appliquant cette stratégie nous avons démontré que les patches de charges positifs sur les anticorps et une internalisation élevée dans les cellules dendritiques sont d’importants facteurs de risque pour l’immunogénicité.

The ability of therapeutic antibodies to induce an unwanted immune response is a multifactorial phenomenon called immunogenicity. There is a growing need to design new molecules with a low potential for immunogenicity as it has consequences on patient safety and eventually on the molecule development. Currently available techniques to assess the risk of drug immunogenicity include in-silico algorithms, in-vitro assays and in-vivo experiments, which are already applied in practice to guide the selection of molecules with presumably better immunogenic profiles. However, these methods are presently not fully validated and therefore an integrated approach is considered to evaluate the potential immunogenicity risk. Therefore, we validated three of our assays, expanding the immunogenicity assay toolbox available; to better understand the properties and mechanisms leading to immunogenicity of therapeutic antibodies. We demonstrated, applying this integrated approach, that positive charge patches on antibodies and high internalization into dendritic cells, are important risk factors for immunogenicity.