Synthèse de nouveaux réactivateurs de cholinestérases : application au développement d'antidotes et de bioscavengers contre les intoxications par les neurotoxiques organophosphorés

Synthesis of new cholinesterase reactivators : application to the development of antidotes and bioscavengers against organophosphorus nerve agent poisoning

• Auteur / Autrice : Raymond Razafindrainibe
• Direction : Rachid Baati
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 27/04/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Procédés pour l'Energie, l'Environnement et la Santé (Strasbourg ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Céline Deraeve
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stefan Chassaing
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Deraeve, François Estour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie organique

Antidotes

Amidoximes

Oximes

Butyrylcholinestérase

Acétylcholinestérase

Agents neurotoxiques

Mots clés libres

Neurotoxiques Organophosphorés

Acétylcholinestérase

Butyrylcholinestérase

Oxime

Amidoxime

Antidotes

Organophosphorus nerve agents

Acetylcholinesterase

Butyrylcholinesterase

Oxime

Amidoxime

Antidotes

Résumé

L'utilisation des composés neurotoxiques organophosphorés (NOPs), tels que les gaz de combat (VX, sarin, tabun, etc.) et les pesticides (paraoxon, parathion, etc.), représente une menace réelle pour toutes les populations civiles et militaires en cas d'attaques terroristes ou d'intoxications accidentelles. Les NOPs sont responsables de l'inhibition irréversible des cholinestérases (ChEs). Une intoxication aux NOPs mène alors à une crise cholinergique caractérisée par des crises convulsives, un arrêt cardiorespiratoire et la mort. Le traitement conventionnel médical d'urgence consiste en l'injection d'antidotes composés de pyridinium aldoxime (pralidoxime, HI-6 ou obidoxime suivant le pays concerné) pour la réactivation des ChEs. Toutefois, ce traitement possède plusieurs limites. Les pyridiniums aldoximes ne traversent pas la barrière hématoencéphalique, ce qui rend difficile la réactivation de l'acétylcholinestérase du système nerveux central. De plus, il n'existe pas à ce jour de réactivateur efficace contre tous les inhibiteurs organophosphorés. Ainsi, il a été étudié dans cette thèse la possibilité de nouveaux réactivateurs hybrides des cholinestérases en vue de mettre au point: (i) des antidotes de nouvelle génération à large spectre et agissant au niveau du système nerveux central, (ii) de développer des bio-épurateurs pseudo-catalytiques, dans l'optique de traiter et sauver la vie des personnes intoxiquées par les NOPs.

The use of organophosphorus neurotoxic compounds (NOPs), such as chemical warfare agents (VX, sarin, tabun, etc.) and pesticides (paraoxon, parathion, etc.), represents a real threat to all civilian and military populations in the event of terrorist attacks or accidental intoxications. NOPs are responsible for the irreversible inhibition of cholinesterases . Intoxication with NOPs leads to a cholinergic crisis characterized by convulsive seizures, cardiorespiratory arrest, and death. The conventional medical emergency treatment consists of the injection of antidotes composed of pyridinium aldoximes (pralidoxime, HI-6, or obidoxime depending on the country) for the reactivation of ChEs. However, this treatment has several limitations. Pyridinium aldoximes do not penetrate the blood-brain barrier, making it difficult to reactivate acetylcholinesterase in the central nervous system. In addition, there is currently no effective reactivator against all organophosphate inhibitors. Thus, this thesis examines the possibility of developing new, uncharged hybrid reactivators of cholinesterases in order to develop: (i) new generation antidotes broad-spectrum and acting on the central nervous system, (ii) pseudo-catalytic bioscavenger, with the aim of treating and saving the lives of people intoxicated by NOPs.