Conception et modélisation moléculaires assistées par ordinateur d'agents ciblant la tubuline

Computer-aided molecular design and modeling of tubulin targeting agents

• Auteur / Autrice : Helena Pérez Peña
• Direction : Alexandre Varnek, Stefano Pieraccini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 25/05/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Università degli studi (Milan, Italie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences juridiques (Strasbourg ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie de la matière complexe (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Gianfranco Pacchioni
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Črtomir Podlipnik, Esther Kellenberger, Laura Belvisi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Federico Gago, Tâp Ha Duong

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Simulation de docking moléculaire

Criblage pharmacologique

Microtubules

Tubulines

Conception assistée par ordinateur

Médicaments

Mots clés libres

Conception de médicaments assistée par ordinateur

Tubuline

Microtubules

Agents ciblant les microtubules

Criblage virtuel

Amarrage moléculaire

Simulations de dynamique moléculaire

Computer-aided drug design

Tubulin

Microtubules

Microtubule targeting agents

Virtual screening

Molecular docking

Molecular dynamic simulations

Résumé

Cette recherche fait partie du programme européen de doctorat TubInTrain, auquel participent 13 doctorants qui se concentrent sur la dégradation des microtubules dans les maladies neurodégénératives. L'étude est centrée sur la protéine tubuline, l'élément constitutif des microtubules, avec pour objectif de développer de nouveaux agents de liaison de la tubuline en utilisant des techniques de conception moléculaire assistée par ordinateur. Les chapitres couvrent le système biologique, les principes théoriques de la conception moléculaire, l'étude du site todalam de l'α-tubuline, l'étude du site de liaison de la maytansine et le travail sur le site du taxane. La recherche comprend également la synthèse, la cristallographie aux rayons X et les essais in vitro réalisés par nos collaborateurs pour valider les liants potentiels de la tubuline. Les résultats fournissent des indications sur les cibles thérapeutiques dans des maladies telles que le cancer et la neurodégénérescence.

The research is part of the TubInTrain European Joint Doctorate program, involving 13 early stage researchers focusing on microtubule breakdown in neurodegenerative diseases. The study centers on tubulin protein, the building block of microtubules, with a goal to develop new tubulin binding agents using computer-aided molecular design techniques. Chapters cover the biological system, theoretical principles of molecular design, investigation of the todalam site of α-tubulin, study on the maytansine binding site, and work on the taxane site. The research also includes synthesis, X-ray crystallography, and in vitro assays made by our collaborators to validate potential tubulin binders. Results provide insights for therapeutic targets in diseases like cancer and neurodegeneration.