Vers la synthèse de prodrogues multimodales ciblant les bactéries endotumorales : le double rôle de la voie du 2-C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP)

Toward the synthesis of multimodal prodrugs targeting endotumoral bacteria : the dual role of the 2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway

• Auteur / Autrice : Alizée Allamand
• Direction : Catherine Grosdemange-Billiard, Didier Lièvremont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/12/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Alexandre Specht
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Andrew Abell
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Amaury Du Moulinet d'Hardemare, Soizic Prado

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse (chimie)

Promédicaments

Inhibiteurs

Biosynthèse

Mots clés libres

Biosynthèse des isoprénoïdes

Inhibiteurs de la voie du MEP

Phosphoantigènes

Synthèse de prodrogues

Prodrogues multimodales

Isoprenoids biosynthesis

MEP pathway inhibitors

Phosphoantigens

Prodrug synthesis

Multimodal prodrugs

Résumé

La voie métabolique du méthylérythritol phosphate (MEP), permettant la biosynthèse des isoprénoïdes, est présente chez la majorité des bactéries pathogènes, mais complètement absente chez l'homme. Ainsi, les sept protéines enzymatiques de cette voie sont des cibles potentielles pour le développement d’antibactériens inédits aux effets secondaires minimes. En outre, cette voie de biosynthèse interviendrait dans la réponse immunitaire puisque son dernier intermédiaire, le HMBPP, est un phosphoantigène (PAg) capable de stimuler la prolifération des lymphocytes T Vγ9Vδ2. S'appuyant sur cette dualité de fonction, ce travail se propose de concevoir des prodrogues multimodales originales visant à délivrer simultanément un inhibiteur de la voie du MEP et un immunostimulant de manière sélective en conditions hypoxiques afin de pouvoir cibler les bactéries endotumorales. La première partie a été consacrée à la synthèse de prodrogues d'inhibiteurs phosphonates de la DXR, seconde enzyme de la voie du MEP, et de prodrogues cycloSaligényle d'analogues monophosphates d'inhibiteurs d'IspH, dernière enzyme de cette voie. Seules les prodrogues cycloSaligényle ont pu être obtenues et celles substituées par un Cl ont montré une nette activité antibactérienne chez M. smegmatis. En parallèle, la synthèse de prodrogues cycloSaligényle du HMBP, précurseur monophosphate du HMBPP, a permis d’obtenir les produits en faible quantité. Enfin, les premières étapes de la synthèse des prodrogues multimodales, contenant à la fois un inhibiteur et un PAg liés par un squelette tyrosine, ont été initiées et les composés intermédiaires obtenus. L'activité antibactérienne de l'ensemble des composés synthétisés a été évaluée vis-à-vis des bactéries E. coli, K. pneumoniae, B. subtilis, P. aeruginosa et M. smegmatis.

The methylerythritol phosphate (MEP) metabolic pathway, which synthesizes isoprenoids, is present in most pathogenic bacteria, but is absent in humans. Thus, its seven enzymatic proteins are potential targets for developing novel antibacterials with minimal side effects. This pathway is also thought to be involved in the immune response as the final intermediate, HMBPP, is a phosphoantigen (PAg) capable of stimulating the proliferation of Vγ9Vδ2 T lymphocytes. Based on this dual function, this work proposes to design original multimodal prodrugs aimed at simultaneously delivering an inhibitor of the MEP pathway and an immunostimulant selectively under hypoxic conditions in order to target endotumoral bacteria. First, the synthesis of phosphonate inhibitor prodrugs of DXR, the second enzyme in the MEP pathway, and cycloSaligenyl prodrugs of monophosphate analogs of IspH inhibitors, the last enzyme, was undertaken. Only cycloSaligenyl prodrugs could be synthesized and those substituted by a Cl atom showed obvious antibacterial activity in M. smegmatis. Second, the synthesis of HMBP cycloSaligenyl prodrugs, a monophosphate precursor of HMBPP, enabled to isolate the products in small quantities. Finally, the first steps in synthesizing multimodal prodrugs containing both an inhibitor and a PAg linked by a tyrosine backbone were initiated and intermediate compounds obtained. The antibacterial activity of all synthesized compounds was evaluated against E. coli, K. pneumoniae, B. subtilis, P. aeruginosa and M. smegmatis.