Conception assistée par ordinateur des modulateurs de polymérisation de la tubuline

Computer-aided design of tubulin polymerization modulators

• Auteur / Autrice : Maxim Shevelev
• Direction : Alexandre Varnek, Jaime Rubio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 18/09/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Universitat de Barcelona
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie de la matière complexe (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Annick Dejaegere
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dragos Horvath, Xavier Morelli, Marta Cascante i Serratosa
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Peter Kolb

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tubulines

Apprentissage profond

Criblage pharmacologique

Mots clés libres

Criblage virtuel

Apprentissage profond

Les agents antitubulines

Virtual screening

Deep learning

Microtubule-targeting agents

Résumé

La protéine tubuline, cruciale pour la division cellulaire et le transport intracellulaire, est une cible clé dans la recherche sur le cancer et la neurodégénérescence. Les difficultés de synthèse et les propriétés pharmacologiques médiocres des agents existants ciblant la tubuline nécessitent de nouvelles découvertes. L'objectif de cette thèse était d'utiliser la conception de médicaments assistée par ordinateur pour identifier de nouvelles molécules qui ciblent des sites de liaison moins explorés et qui sont plus accessibles. La thèse a ciblé les sites peu étudiés de la maytansine, de la pironétine et du todalam avec des approches de criblage virtuel basées sur les ligands et la structure, et a conçu de nouvelles molécules pour le site de la colchicine en utilisant des technologies avancées d'apprentissage profond. La recherche a permis d'obtenir un total de 28 agents déstabilisateurs de microtubules nouveaux et structurellement diversifiés, ciblant les sites todalam, maytansine et colchicine. En outre, un logiciel d'analyse automatisée des images de microscope provenant d'expériences de diffraction de fibres de microtubules a été développé.

The tubulin protein, crucial for cell division and intracellular transport, is a key target in cancer and neurodegeneration research. Synthetic challenges and poor pharmacological properties of existing tubulin-targeting agents necessitate new discoveries. The goal of this thesis was to use computer-aided drug design to identify novel molecules that target less explored binding sites and are more synthetically accessible. The thesis targeted the understudied maytansine, pironetin, and todalam sites with ligand- and structure-based virtual screening approaches, and designed new molecules for the colchicine site using advanced deep learning technologies. The research yielded a total of twenty-eight structurally diverse and novel microtubule-destabilizing agents targeting the todalam, maytansine, and colchicine sites. Moreover, a software for automated analysis of microscope images from microtubule fiber diffraction experiments was developed.