Rôle du système immunitaire intestinal au sein de l’axe microbiote-intestin-cerveau dans les symptômes psycho-comportementaux

Role of the intestinal immune system within the microbiota-gut-brain axis in psychobehavioral symptoms

• Auteur / Autrice : Tristan Gabriel
• Direction : Stéphane Paul, Joël Doré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire, Immunologie
• Date : Soutenance le 17/10/2023
• Etablissement(s) : Saint-Etienne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe sur l'immunité des muqueuses et agents pathogènes (Saint-Étienne ; ....-2020)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Massoubre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mouna Hanachi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Gérard, Nathalie Godart

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anorexie mentale

Psychiatrie

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Axe cerveau-intestin

immunologie

Intestins

Flore intestinale

Microflore

Mots clés libres

Microbiote

Immunologie de l’intestin

Axe microbiote intestin cerveau

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin

Psychiatrie

Anorexie mentale

Microbiota

Gut immunology

Intestinal brain microbiota axis

Chronic inflammatory bowel disease

Psychiatry

Anorexia nervosa

Résumé

Les connaissances grandissantes sur l’association entre anomalies du microbiote et du système immunitaire chez les patients présentant des troubles psychiatriques, font de l’axe microbiote-intestin-cerveau un acteur indispensable à étudier. Les objectifs de ce travail de thèse consistent en l’étude du rôle du système immunitaire intestinal dans les troubles psycho-comportementaux. Le premier objectif de caractérisation du système immunitaire muqueux intestinal a été réalisé par une étude clinique dans une population de patientes souffrant d’anorexie. Une surprenante absence de marqueurs inflammatoires et une plus grande fréquence de lymphocytes T régulateurs circulants a été mise en évidence. Notre second objectif a consisté à étudier l’impact du microbiote sur le comportement. Il a été montré que le microbiote fécal de patientes présentant une anorexie mentale sévère entraine une inflammation chez les animaux et des anomalies sur les comportements anxieux lors de tests. Nous avons pu initier un projet de puce mettant en relation des cellules immunitaires et des neurones pour étudier la transduction de signaux inflammatoire, constituant la première preuve de concept de modélisation de la voie nerveuse in vitro de l’axe microbiote-intestin-cerveau. Notre troisième objectif consista à caractériser les atteintes psycho-comportementales dans les phénomènes immuno-pathologiques des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’identification d’une très forte prévalence du symptôme aboulie chez des patients faisant l’expérience d’une fatigue persistante malgré une maladie intestinale quiescente, fait évoquer des anomalies des structures cérébrales impliquées dans les domaines des valences positives (motivation). Ces éléments ont fait l’objet d’une étude sur le modèle animal de colite inflammatoire induite au DSS, dont l’étude comportementale doit encore être améliorée. L’ensemble de ces éléments alimente l’hypothèse d’une forte implication du microbiote et du système immunitaire intestinal comme unité pouvant modifier pathologiquement le fonctionnement cérébral, et se traduire de manière psycho-comportementale chez les sujets. L’axe microbiote-intestin-cerveau part sa richesse, concentre les espoirs d’une révolution en psychiatrie tant pour le diagnostic, le pronostic, que la thérapeutique.

Growing knowledge of the association between microbiota and immune system abnormalities in patients with psychiatric disorders makes the microbiota-gut-brain axis an indispensable player to study. This thesis aims to explore the role of the intestinal immune system in psychobehavioral diseases. The first objective of characterizing the intestinal mucosal immune system was achieved through a clinical study of female patients suffering from anorexia. A surprising absence of inflammatory markers and a higher frequency of circulating regulatory T lymphocytes were demonstrated. Our second objective was to study the impact of microbiota on behavior. The fecal microbiota of patients with severe anorexia nervosa has been shown to cause inflammation in animals and abnormalities in test anxiety behavior. We initiated a microarray project linking immune cells and neurons to study inflammatory signal transduction, constituting the first proof-of-concept for modeling the in vitro neural pathway of the microbiota-gut-brain axis. Our third objective was to characterize the psycho behavioral effects of immuno-pathological phenomena in chronic inflammatory bowel disease. They identify a very high prevalence of the symptom abulia in patients experiencing persistent fatigue. However, quiescent bowel disease indicates abnormalities in brain structures involved in positive valence (motivation) domains. These elements have been studied in an animal model of inflammatory colitis induced by DSS, whose behavioral study still needs to be improved. These elements support the hypothesis that the microbiota and the intestinal immune system are strongly implicated as a unit capable of pathologically modifying cerebral functioning and translating into psycho-behavioral effects in subjects. The richness of the microbiota-gut-brain axis raises hopes of a revolution in psychiatry regarding diagnosis, prognosis, and treatment.