Modèles stochastiques de la production de protéines dans les cellules bactériennes : analyse des mécanismes de régulation pour les phases de transcription et de traduction

Stochastic models of protein production in bacterial cells : analysis of regulation mechanisms for transcription and translation phases

• Auteur / Autrice : Jana Zaherddine
• Direction : Philippe Robert, Vincent Fromion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mathématiques de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Centre de recherche de Paris (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Amandine Véber
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Irina Kourkova, Olivier Martin, Pascal Moyal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabien Campillo, Amarjit Budhiraja

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ribosomes

ARN polymérases

Transcription génétique

Modèles stochastiques

Mots clés libres

Bactérie

Processus de sauts

Probabilité

Bacterium

Jump Processes

Probability

Résumé

Le processus de production des protéines est composé de deux étapes. La première étape consiste à produire des molécules d’ARN, par des macromolécules appelées polymérases, à partir des gènes d'ADN. Cette étape est connue par la phase de transcription. La deuxième étape, appelée traduction, implique la synthèse des protéines à partir de molécules d'ARN messager (ARNm) en utilisant des macromolécules appelées ribosomes. La production de protéines est un processus central qui consomme une partie significative de ses ressources. Comprendre les mécanismes et la régulation de l'expression des gènes est un sujet de recherche fondamental et complexe dans le domaine de la biologie. Dans cette thèse, nous étudions, à l'aide de modèles stochastiques, deux mécanismes de régulation spécifiques. Tout d'abord, un mécanisme de régulation de la transcription qui implique une macromolécule appelée 6S RNA. Ensuite, un mécanisme de régulation de la traduction, qui inhibe, via une séquence de nucléotides appelée (p)ppGpp, l'action des ribosomes qui sont essentiels à la synthèse des protéines. Nous concevons des modèles mathématiques pour explorer ces mécanismes de régulation. Notre analyse implique d'examiner la répartition de différentes macromolécules dans différentes phases cellulaires, telles que la transcription et la traduction, en fonction de la disponibilité des ressources dans la cellule. Par exemple, dans la phase de transcription (respectivement de traduction), nous étudions comment les polymérases (respectivement ribosomes) sont répartis entre différents états : libres, séquestrés ou en phase de transcription (respectivement traduction). Nous utilisons des méthodes de renormalisation, en utilisant comme paramètre de renormalisation le nombre de polymérases dans la phase de transcription et le nombre de ribosomes dans la phase de traduction. Nous prouvons dans notre analyse le principe de l'homogénéisation en utilisant les mesures d'occupation comme outil mathématique. De plus, diverses méthodes de couplage sont intégrées dans notre approche. Grâce à cette analyse, nous sommes en mesure d'évaluer l'impact des mécanismes de régulation sur l'activité cellulaire.

The process of protein production can be described as a two-step procedure. In the first step, polymerases macro-molecules generate RNA molecules from DNA genes. This process is the transcription. The second step, called translation, involves the synthesis of proteins from messenger RNA (mRNA) molecules using macro-molecules ribosomes. Protein production is a central process that consumes a significant portion of its resources. Understanding the mechanisms and regulation of gene expression is a fundamental and complex research topic in the field of biology. In this thesis, we investigate, using stochastic models, two specific regulatory mechanisms. First, a transcriptional regulation mechanism that involves a significant macro molecule called 6S RNA. Second, a translational regulation mechanism, which inhibits, via a particular nucleotide sequence called (p)ppGpp, the action of ribosomes, essential components for protein synthesis. We design mathematical models to explore these regulation mechanisms. Our analysis involves examining how different macro molecules are spread throughout various cellular phase, such as transcription and translation, depending on the availability of resources within the cell. For instance, in the transcription phase (respectively translation phase), we investigate how polymerases (respectively ribosomes) are distributed across different states: free, sequestered or actively transcribing (respectively translating). We use scaling methods, using as a scaling parameter, the number of polymerases in the transcription phase and the number of ribosomes in the translation phase. We prove the averaging principle using occupation measures as the main mathematical tool. Additionally, a variety of coupling methods are integrated into our approach. Through this analysis, we are able to assess the impact of the regulatory mechanisms on cellular activity.