Réseaux moléculaires, structure, et fonction du striatum pendant l'apprentissage comportemental et l'automatisation

Molecular networks, structure, and function of the striatum during behavioural learning and automatization

• Auteur / Autrice : Eliana Lopes Rio da Silva Lousada
• Direction : Christiane Schreiweis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/11/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Christelle Baunez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Shauna Parkes, Fabio Marti, Eric Burguière, Wolfgang Enard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Emmanuel Valjent, Lydia Kerkerian-Le Goff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Noyaux basaux

Corps strié

Système dopaminergique

Sciences du comportement

Mots clés libres

Dopamine

Comportements habituels

Ganglions de la base

Apprentissage

Dopamine

Habitual behaviour

Basal ganglia

Learning

Résumé

Les compétences quotidiennes efficaces, telles que faire ses lacets, reposent sur des comportements automatisés. À mesure que les comportements sont appris et répétés, le lien entre l'action et son contexte s'intensifie progressivement jusqu'à devenir automatique. L'automatisation des comportements est essentielle à l'exécution harmonieuse et sans effort des tâches, libérant ainsi des ressources cognitives pour des activités plus complexes. Ce processus d'acquisition, de consolidation et d'automatisation dépend des circuits cortico-basales. Ces circuits sont topographiquement organisés en boucles limbiques, associatives et sensorimotrices parallèles traversant respectivement le striatum ventromédial, dorsomédial et dorsolatéral (DMS). Ces circuits interagissent de manière dynamique et sont recrutés à des degrés divers au cours de l'apprentissage. La boucle limbique cortico-striatale est particulièrement importante au cours de l'acquisition initiale, lorsque le comportement est hautement exploratoire et dépend de la récompense. La boucle associative est particulièrement sollicitée au cours de la phase initiale de l'apprentissage, orientée vers un but, lorsque des associations sont établies. Enfin, la boucle sensorimotrice est cruciale lorsque le comportement appris devient automatisé. Certains gènes ont été identifiés comme étant impliqués dans certaines phases de l'apprentissage, néanmoins il n'existe pas de profils d'expression génomique spécifiques à une sous-région du striatum. Afin de pallier à cette lacune, la première partie de mon projet de doctorat a consisté à évaluer les signatures moléculaires dans les différentes zones du striatum (striatum ventromédial, dorsomédial et dorsolatéral) au cours de l'acquisition et de l'automatisation du comportement en créant une carte d'expression de l'ARN à chaque étape de l'apprentissage. En outre, la nature apparemment séparée des boucles cortico-basales soulève la question de la manière dont l'information est transférée d'un circuit à un autre. Les neurones dopaminergiques qui se projettent à travers ces boucles sont un candidat de choix pour un tel flux transversal. Alors que les afférences dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV) ciblent principalement le striatum ventral, des études récentes ont décrit une proportion de neurones dopaminergiques de l'ATV se projetant vers le striatum dorsal, suggérant leur rôle dans le transfert d'informations à travers des boucles distinctes du CBG, potentiellement consolidant l'action en cours dans l'automatisation. Par conséquent, la deuxième partie de mon projet de doctorat consistait à étudier le rôle des projections dopaminergiques VTA-DMS au cours de l'automatisation du comportement par l'enregistrement spécifique de la projection et la modulation de ses neurones. Enfin, la troisième partie de mon projet de doctorat s'est concentrée sur l'étude d'un modèle murin de comportements répétitifs qui présente une formation aberrante d'habitudes, la souris Sapap3-KO. J'ai réalisé une analyse structurelle détaillée des neurones du striatum de ces animaux, montrant une réduction du calibre des axones dans un sous-groupe de neurones du DMS des animaux Sapap3-KO, comparativement à leurs homologues sauvages.. Dans l'ensemble, cette thèse élargit notre connaissance des circuits neuronaux et des voies moléculaires impliqués dans la régulation normale et pathologique des comportements automatisés.

Efficient every day skills, such as tying shoelaces, rely on automatized behaviours. As behaviours are learnt and repeated, the link between the action and its context incrementally increases until automaticity. Behavioural automatization is essential to for smooth and effortless execution of tasks, freeing up cognitive resources for more complex activities. This process of acquisition, consolidation and automatization depends on cortico-basal ganglia circuits. These circuits are topographically organized into parallel limbic, associative and sensorimotor loops coursing through the ventromedial, dorsomedial, and dorsolateral striatum (DMS), respectively. These circuits dynamically interact and are recruited to different extents during learning. The limbic cortico‐striatal loop is especially important during initial acquisition, when behaviour is highly exploratory and reward-dependent. The associative loop is particularly recruited during the early, goal‐directed phase of learning, when associations are established. Finally, the sensorimotor loop is crucial when the learned behaviour becomes automatized. Some genes have been identified as being involved in certain phases of learning, however, subregion-specific genome-wide expression profiles of the striatum are lacking. To address this, the first part of my PhD project consisted in the assessment of the molecular signatures in the different striatal areas (ventromedial, dorsomedial, and dorsolateral striatum) during behavioural acquisition and automatization by creating a RNA expression map at each stage of learning. Furthermore, the seemingly segregated nature of the cortico-basal ganglia loops raises the question on how the information is transferred from one circuit to another. One strong candidate for such transversal flow are dopaminergic neurons that project across these loops. While dopaminergic afferents from ventral tegmental area (VTA) mainly target the ventral striatum, recent studies described a proportion of dopaminergic VTA neurons projecting to the dorsal striatum, hinting for its role in information transfer across distinct CBG loops, potentially consolidating the ongoing action into automatization. Therefore, my second part of my PhD project involved the investigation of the role of the dopaminergic VTA-DMS projections during behavioural automatization by projection-specific recording and modulation of its neurons. Finally, the third part of my PhD project focused on studying a mouse model of repetitive behaviours that presents aberrant habit formation, the Sapap3-KO mouse. I have concluded a detailed structural analysis of the neurons in the striatum of these animals, showing a reduced axon calibre in a subgroup of neurons in the DMS of the Sapap3-KO animals, when compared with their wild-type littermates. Overall, this thesis expands our knowledge of the neural circuits and molecular pathways involved in both normal and pathological regulation of habitual behaviors.