Risque résiduel et mortalité précoce post-infarctus du myocarde : fonctionnalité des HDL, nouvelle promesse thérapeutique

Residual risk and early mortality post-myocardial infarction : HDL functionality, a new therapeutic promise

• Auteur / Autrice : Clément Materne
• Direction : Maryse Guérin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Soutenance le 13/12/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Sonia-Athina Karabina
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Gautier, Hafid Ait-Oufella
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Benoit Pourcet, Laurent Yvan-Charvet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cholestérol -- Métabolisme

Facteurs de risque

Infarctus du myocarde

Lipoprotéines de haute densité

Mots clés libres

Capacité d'efflux

Cholestérol

HDL

Inflammation

Risque résiduel

Infarctus du myocarde

Efflux Capacity

Cholesterol

HDL

Inflammation

Residual risk

Myocardial Infarction

Résumé

Depuis plus de 50 ans, un niveau de HDL-C bas est reconnu comme un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires. Des études épidémiologiques plus récentes ont démontré que des concentrations trop élevées de HDL-C sont également associées à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire, reflétant une relation en forme de U entre la mortalité et les concentrations circulantes de HDL-C. De plus, l’échec des essais thérapeutiques visant à augmenter le HDL-C a fait émerger le concept de qualité versus quantité c’est-à-dire que le rôle physiologique des particules HDL est plus important que leur concentration circulante. Mes travaux de recherche se sont ainsi intéressés à la compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant les fonctions biologiques des particules HDL et contribuant au risque résiduel chez les individus en prévention secondaire. Au cours de mes travaux de thèse, j’ai démontré que la combinaison de deux biomarqueurs associés à la mortalité précoce post-infarctus, à savoir la capacité d’efflux de cholestérol des HDL et la concentration plasmatique d’interleukine 1ß (IL-1ß), permet l’identification des patients à plus haut risque de récidive dans l’année qui suit la survenue de l’infarctus du myocarde. Ainsi, une altération de la capacité d’efflux et des concentrations élevées IL-1ß multiplient par 3 le risque de survenue d’un second évènement clinique. Au-delà de l’altération de la capacité d’efflux, j’ai démontré que les particules HDL des patients les plus à risque de récidive sont également dysfonctionnelles dans leur capacité à limiter l’activation des cellules endothéliales, favorisant le recrutement et l’adhésion monocytaire. Enfin, les particules HDL de ces patients favorisent l’activation de l’inflammasome NLRP3 dans les macrophages et la sécrétion d’IL-1ß. Nos résultats montrent que les patients présentant une altération des propriétés biologiques des particules HDL combinée à une inflammation systémique élevée présentent un sur risque de mortalité précoce post infarctus du myocarde. Ainsi, nous proposons une nouvelle méthode de stratification du risque cardiovasculaire des patients à la suite d’un évènement, permettant une meilleure identification des patients les plus à risque pour une prise en charge médicale personnalisée.

For more than 50 years, a low HDL-C level has been recognized as an independent risk factor for cardiovascular disease. More recently, epidemiological studies have demonstrated that extremely high HDL-C concentrations are also associated with increased cardiovascular mortality, reflecting a U-shaped relationship between mortality and circulating HDL-C concentrations. In addition, failure of therapeutic trials designed to increase HDL-C have raised the concept of quality versus quantity, meaning that the physiological role of HDL particles is more important than their circulating concentration. My research work was dedicated to further understand molecular mechanisms controlling HDL biological functions that contribute to residual risk in individuals in secondary prevention. I demonstrated that the combination of two biomarkers known to be associated with early death after myocardial infarction, namely HDL cholesterol efflux capacity (CEC) and plasma interleukin-1ß concentration (IL-1ß), allows a better identification of patients at higher risk of recurrent cardiovascular events in the year following myocardial infarction. Thus, an impaired cholesterol efflux capacity together with an elevated IL-1ß concentration increase the risk of a second clinical event by 3. I demonstrated that HDL particles of patients at high risk are also dysfunctional in their ability to limit the activation of endothelial cells, promoting adhesion and monocyte recruitment. Finally, HDL particles from these patients promote the activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages and subsequent IL-1ß secretion. Our results show that patients with altered biological properties of HDL particles combined with elevated systemic inflammation have an increased risk of early death after myocardial infarction. We thus propose a new method for patient stratification, allowing a better identification of patients at higher cardiovascular risk eligible for personalized medical care.