Impact pathologique du stress chronique dans la maladie de Parkinson : rôle des récepteurs aux glucocorticoïdes dans la régulation des organelles de signalisation immunitaire innée

Pathological impact of chronic stress in Parkinson's disease : role of glucocorticoid receptors on the regulation of supramolecular organizing centres that control innate immunity

• Auteur / Autrice : Pierre Besnault
• Direction : Stéphane Hunot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Derkinderen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Delarasse, Sophie Layé, Sébastien Parnaudeau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pascal Derkinderen, Michael Decressac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microglie

Récepteurs

Glucocorticoïdes

Neuro-inflammation

Effets du stress

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Neuroinflammation

Stress chronique

Signalisation cellulaire

Microglie

Récepteurs glucocorticoïdes

Parkinson's Disease

Neuroinflammation

Chronic Stress

Cell signaling

Microglia

Glucocorticoid receptors

Résumé

Ces travaux s’intéressent aux conséquences pathologiques du stress chronique (SC) et à l'altération de la signalisation médiée par les glucocorticoïdes (GCs) et leurs récepteurs (GRs) dans la maladie de Parkinson (MP). Le stress, via l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (HHS) et la sécrétions de GCs, déclenche un grand nombre de réponses physiologiques qui sont bénéfiques à court terme. En revanche le SC perturbe l’axe HHS, altère ces réponses physiologiques et conduit au développement de maladies neuropsychiatriques comme la dépression, qui constitue par ailleurs un facteur de risque important de la MP. En outre, un faisceau d’arguments suggèrent que l’axe HHS est perturbé chez les patients parkinsoniens, qui présentent également une altération de la signalisation GC/GR au niveau central. Dans quelle mesure ces altérations peuvent impacter les mécanismes physiopathologiques de la maladie et contribuer à sa progression ? La MP est une affection neurologique pour laquelle il n’existe toujours pas de traitement curatif. Ceci vient en partie du fait que l’origine de la maladie reste généralement mal comprise. En effet, les formes sporadiques représentent une très large majorité des cas de MP, et résultent vraisemblablement d’interactions complexes entre des facteurs de risque génétiques et des facteurs de risque environnementaux. Le diagnostic clinique de la MP s’appuie sur l’identification de symptômes moteurs qui résultent d’une perte importante des neurones dopaminergiques de la substance noire. Cette dégénérescence neuronale est par ailleurs associée à l’agrégation et au dépôt de la protéine alpha-Synucléine (aSyn) au sein d’inclusions intracytoplasmiques neuronales, les corps et neurites de Lewy. La mort des neurones dopaminergiques est également accompagnée d’une réponse immunitaire orchestrant des processus neuroinflammatoires qui semble jouer un rôle important dans la progression de la maladie. L’une des découvertes les plus remarquables ces dernières années concernant le mécanisme d’activation des cellules immunitaires dans la MP a été celle révélant les propriétés structurelles des assemblages d’aSyn capables d’agir comme de véritables motifs moléculaires associées aux microbes, et de stimuler l’activation des centres organisateurs supramoléculaires (SMOCs), qui sont considérés comme de véritables organelles de la signalisation immunitaire innée. Etant donné que l’une des propriétés du GR consiste à réguler les réponses inflammatoires, nous formulons l’hypothèse que l’altération de l’axe HHS et de la signalisation GC/GR par le stress chronique provoquerait une réponse inflammatoire exacerbée et délétère via la suractivation de la signalisation SMOC-dépendante. Nos travaux montrent que le SC altère d’une part la signalisation GC/GR microgliale et d’autre part aggrave les paramètres neuropathologiques (mort neuronale et neuroinflammation) dans un modèle murin de MP. Comprendre précisément le lien entre l’altération de la signalisation GC/GR et l’augmentation des réponses inflammatoires en s’intéressant à la signalisation SMOC-dépendante permettra de mieux appréhender les différents mécanismes moléculaires physiopathologiques pouvant être impliqués dans la maladie, mais aussi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

This project focuses on the pathological consequences of chronic stress (CS) and the alteration of signaling mediated by glucocorticoids (GCs) and their receptors (GRs) in Parkinson's disease (PD). Stress stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the secretion of GCs that triggers a large number of physiological responses which are beneficial in the short term. On the other hand, CS disrupts the HPA axis, alters these physiological responses and leads to the development of neuropsychiatric disorders such as depression, a known risk factor for PD. In line with this, evidence suggests that the HPA axis is altered in PD patients together with a central alteration of GC/GR signaling. How could these alterations impact the pathomechanisms and contribute to disease progression? PD is an uncurable neurological disorder of still unknown origin. Sporadic form of the disease represents a very large majority of PD cases, and probably results from complex interactions between genetic and environmental risk factors. Clinically, PD is diagnosed upon identification of motor symptoms resulting from a massive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Neurodegeneration is associated with the aggregation of alpha-synuclein (aSyn) that deposits into intraneuronal inclusions known as Lewy bodies and neurites. Associated with neurodegeneration, immune responses orchestrating inflammatory processes are mounted and likely involved in disease progression. In the past years, one of the greatest finding regarding the mechanism of immune cell activation in PD has been the discovery of the structural properties of aSyn assemblies being able to act as true pathogen-associated molecular pattern, and to mediate the activation of supramolecular organizing centers (SMOCs), which are considered as important innate immune signaling platforms. Given that one of the major properties of GR is to regulate inflammatory response in immune cells, we hypothesize that chronic stress-mediated HPA axis and GC/GR signaling alterations could exacerbate inflammatory responses through an overactivation of SMOC-dependent signaling. Our work shows that CS not only alters microglial GC/GR signaling, but also increases neuronal death and microglia-associated inflammatory response in a mouse model of PD. Understanding precisely the link between the alteration of GC/GR signaling and the increase in the inflammatory response by focusing on SMOC-dependent signaling will allow us to better understand the different pathophysiological molecular mechanisms, but also identify new therapeutic targets.