Application de modèles de convolution et de mélange gaussiens pour l’identification des biomarqueurs clés sous-jacents à la variabilité des profils transcriptomiques et à la diversité des réponses thérapeutiques

Application of Multivariate Gaussian Convolution and Mixture Models for Identifying Key Biomarkers Underlying Variability in Transcriptomic Profiles and the Diversity of Therapeutic Responses

• Auteur / Autrice : Bastien Chassagnol
• Direction : Grégory Nuel, Pierre-Henri Wuillemin, Etienne Becht
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 12/12/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mathématiques de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de probabilités, statistique et modélisation (Paris ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Robin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Chion, Emeline Perthame
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Zlatko Trajanoski, Julien Chiquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Variables latentes

Systèmes biologiques

Séquençage de l'ARN

Marqueurs biologiques

Modèles de mélanges gaussiens

Convolutions (mathématiques)

Mots clés libres

Modèles de mélange

Déconvolution cellulaire

Transcriptomique

Maladies auto-immunes

Mixture models

Cellular deconvolution

Transcriptomique

Auto-immune diseases

Résumé

La diversité des phénotypes et des conditions observées au sein de l'espèce humaine est le résultat de multiples processus biologiques interdépendants. Cependant, dans le contexte de la médecine personnalisée et du traitement de maladies de plus en plus complexes, systématiques et hétérogènes, il est crucial de développer des approches qui capturent de manière exhaustive la complexité des mécanismes biologiques sous-jacents à la variabilité des profils biologiques. Cela s'étend du niveau individuel au niveau cellulaire, englobant les tissus et les organes. Une telle précision et une telle granularité sont essentielles pour que les cliniciens, les biologistes et les statisticiens comprennent les causes sous-jacentes de la diversité des réponses aux traitements cliniques et puissent prédire d'éventuels effets indésirables. Afin d'aborder de manière exhaustive la complexité hiérarchique et stratifiée des systèmes biologiques, nous avons considéré deux niveaux d'étude dans ce manuscrit. Au niveau de granularité le plus bas, désigné dans ce manuscrit sous le terme "endotype", nous examinons les processus conduisant aux variations observées ans les profils d'expression transcriptomiques entre individus. Notamment, pour tenir compte de la variabilité non expliquée observée entre patients affectés par la même maladie, nous introduisons une variable latente discrète. Pour identifier les sous-groupes non observés, dépendant de cette variable cachée, nous utilisons des modèles de mélange probabilistes, en supposant que chaque profil transcriptomique individuel est échantillonné à partir d'une distribution gaussienne multivariée, dont les paramètres ne peuvent pas être directement estimés dans la population générale. Ensuite, nous nous intéressons à un niveau de complexité supplémentaire, en passant en revue les méthodes canoniques permettant d'estimer la composition des tissus, souvent très hétérogènes, au sein d'un même individu. Plus précisément, nous discutons de diverses techniques de déconvolution conçues pour estimer les ratios de populations cellulaires, ces dernières contribuant en proportions inconnues au profil transcriptomique global mesuré.Nous présentons ensuite notre propre algorithme de déconvolution, nommé "DeCovarT", qui offre une précision améliorée de la délimitation de populations cellulaires fortement corrélées, en incorporant explicitement les réseaux de co-expression propres à chaque type cellulaire purifié.

The diversity of phenotypes and conditions observed within the human species is driven by multiple intertwined biological processes. However, in the context of personalized medicine and the treatment of increasingly complex, systemic, and heterogeneous diseases, it is crucial to develop approaches that comprehensively capture the complexity of the biological mechanisms underlying the variability in biological profiles. This spans from the individual level to the cellular level, encompassing tissues and organs. Such granularity and precision are essential for clinicians, biologists, and statisticians to understand the underlying causes of the diversity in responses to clinical treatments and predict potential adverse effects. This manuscript primarily focuses on two biological entities of interest, namely transcriptome profiles and immune cell populations, for dissecting the diversity of disease outcomes and responses to treatment observed across individuals. The introductory section provides a comprehensive overview on the intertwined mechanisms controlling the activity and abundance of these inputs, and subsequently details standard physical methods for quantifying them in real-world conditions. To comprehensively address the intricate multi-layered organization of biological systems, we considered two distinct resolution scopes in this manuscript. At the lowest level of granularity, referred to in this manuscript as an "endotype" we examine variations in the overall bulk expression profiles across individuals. To account for the unexplained variability observed among patients sharing the same disease, we introduce an underlying latent discrete factor. To identify the unobserved subgroups characterized by this hidden variable, we employ a mixture model-based approach, assuming that each individual transcriptomic profile is sampled from a multivariate Gaussian distribution. Subsequently, we delve into a bigger layer of complexity, by integrating the cellular composition of heterogeneous tissues. Specifically, we discuss various deconvolution techniques designed to estimate the ratios of cellular populations, contributing in unknown proportions to the total observed bulk transcriptome. We then introduce an independent deconvolution algorithm, "DeCovarT", which demonstrates improved accuracy in delineating highly correlated cell types by explicitly incorporating the co-expression network structures of each purified cell type.