Structure biphényle-or(III) : un nouveau champ d'investigation pour les candidats médicaments anticancéreux

Biphenyl-gold(III) structure : a new field of investigation for anticancer drug candidates

• Auteur / Autrice : Edwyn Remadna
• Direction : Serge Thorimbert, Patricia Forgez, Benoit Bertrand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance le 23/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut parisien de chimie moléculaire (2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Joëlle Sobczak
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Célia Bonnet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ewen Bodio, Heinz Gornitzka

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie cellulaire

Or -- Composés

Biphényles

Anticancéreux

Mots clés libres

Complexe d'or(III)

Anticancéreux

Mécanisme d'action

Effet thérapeutique

Gold(III) complex

Anticancer

Mechanism of action

Therapeutic effect

Résumé

Les traitements anticancéreux à base de métaux sont apparus à la fin des années 1970 avec l’utilisation des composés à base sel de platine. Les d’effets secondaires importants et le développement de résistances ont orienté les études vers le remplacement du platine (II) par d’autres métaux tels que l’or (III). Nous avons synthétisé et étudié l’activité biologique de trois familles de composés d’or (III). La première famille [(CC)Au(NN)]BF4 a montré une cytotoxicité intéressante contre les lignées cancéreuses de sein, les MDA-MB-231, les MCF-7 et d’ovaire les A2780. La toxicité de ces complexes a été corrélée avec la libération des ligands (NN). La seconde famille, de formule générale [(CC)Au(NHC-R)Cl] présente un ligand carbénique (NHC-R) plus lié au métal. Ces composés ont montré une toxicité moins importante que la première famille lors des tests in vitro. Parmi cette série, nous avons étudié plus en détail le mécanisme d’action d’un complexe ayant montré une cytotoxicité plus importante. L’ICP-MS a mis en évidence l’accumulation de la molécule préférentiellement dans le cytoplasme. Les données obtenues par la cytométrie ont montré que la cinétique et le mode d’action sont différents du cisplatine. Les études in vivo ont confirmé l’effet toxique du complexe sur deux modèles de tumeurs, cancer du sein triple négatif et neuroblastome, avec un ralentissement de la croissance tumorale et une diminution de l’activité tumorale. Enfin, les complexes de la troisième famille étudiée [(CC)Au(PP)]PF6, ont montré une toxicité prometteuse sur deux lignées cancéreuses. Nous nous sommes penchés sur la stabilité du meilleur composé. En nous basant sur les résultats obtenus pour la seconde famille et les données de la littérature, la spectrométrie de masse réalisée sur la fraction cytoplasmique semble prédire la stabilité de la structure dans le cytosol. Au cours de cette thèse, nous avons ouvert à la voie à l'étude de nouvelles structures de complexes d'or(III) avec des effets thérapeutiques prometteurs.

Metal-based anti-cancer treatments first appeared in the late 1970s with the use of platinum-salt based compounds. The significant side effects and the development of resistance led to studies aimed at replacing platinum(II) with other metals such as gold(III). We have synthesized and studied the biological activity of three families of gold(III) complexes. The first family, [(CC)Au(NN)]BF4 showed interesting cytotoxicity against three cancer lines, MDA-MB-231, MCF-7 and A2780. The toxicity of these complexes was correlated with the release of ligands (NN). The second family, with the general formula [(CC)Au(NHC-R)Cl], features a more metal-bonded carbene ligand (NHC-R). These compounds showed a reduced toxicity as compared the first family. Among this series, we studied in greater detail the mechanism of action of a complex that showed greater cytotoxicity. ICP-MS revealed that the molecule accumulated preferentially in the cytoplasm. Cytometry data show that the kinetics and mode of action are different from those of cisplatin. In vivo studies confirmed the toxic effect of the complex on two experimental tumor models, triple-negative breast cancer and neuroblastoma, with a reduction in tumor growth and tumor activity. Finally, the third family of complexes studied, [(CC)Au(PP)]PF6, showed promising toxicity in two cancer lines. We turned our attention to the stability of the best compound. Based on the results obtained for the second family and data from the literature, mass spectrometry performed on the cytoplasmic fraction seems to predict the stability of the structure in the cytosol. In the course of this thesis, we paved the way for the study of new structures of gold(III) complexes with promising therapeutic effects.