L'impact de la phosphatidyléthanolamine sur les fonctions athéroprotectrices des HDL. Nouvelles perspectives sur le rôle des acides gras polyinsaturés dans le contexte des maladies cardiovasculaires athérosclérotiques

The impact of phosphatidylethanolamine on the atheroprotective functions of HDL. Novel insights into the role of polyunsaturated fatty acids in the context of atherosclerotic cardiovascular diseases

• Auteur / Autrice : Malik Taradeh
• Direction : Wilfried Le Goff, Isabelle Guillas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Soutenance le 31/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Fabienne Foufelle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sonia-Athina Karabina, Cédric Le May
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : David Masson, Natalie Fournier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cholestérol -- Métabolisme

Lipoprotéines de haute densité

Phospholipides

Acides gras insaturés

Athérosclérose

Mots clés libres

Phosphatidylethanolamine

Acide eicosapentaénoïque

Athérosclérose

Fonctions des HDL

Acide arachidonique

Phosphatidylethanolamine

Eicosapentaenoic acid

Arachidonic acid

Fonctions of HDL

Atherosclerosis

Résumé

Les HDL, ou lipoprotéines de haute densité, sont souvent appelées ''bon cholestérol'' en jouant un rôle vital dans la réduction du risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD). Les HDL exercent plusieurs effets athéroprotecteurs, y compris au travers de leur capacité d’efflux du cholestérol (CEC) des macrophages artériels, de leurs activités anti-inflammatoires (AIA) et de leurs activités anti-oxydantes (AOX). Parmi les composants des HDL, les phospholipides sont considérés comme des composants majeurs de leurs fonctionnalités. Nous avons cherché à identifier de nouvelles espèces de phospholipides impliquées dans la détermination des fonctions athéroprotectives des HDL. Des taux plasmatiques élevés d’espèces de phosphatidyléthanolamines (PE) sont fortement liés à un risque accru d’ASCVD, mais les mécanismes sous-jacents restent flous. Parmi les espèces de PE, le PE (36:5) semble être une signature lipidique prédictive des événements d’ASCVD. Dans le plasma, le PE (36:5) existe sous forme eicosapentaénoïque (EPA, C20:5)-PE et acide arachidonique (ARA, C20:4)-PE. Dans cette étude, nous avons établi une association positive forte entre les teneurs totales en PE et en PE (36:5) associées aux HDL et l’athérosclérose chez les femmes atteintes de syndrome métabolique. En outre, notre étude valide cette association in vivo, en utilisant ARA-PE, la forme prédominante de PE (36:5) dans les CMD et l’ASCVD en injectant des HDL reconstituées (rHDL) dans un modèle animal d’athérosclérose. Nous avons montré une diminution de la capacité de l’ARA-PE rHDL à réduire l’athérosclérose par rapport au rHDL contrôles, indiquant une altération des capacités athéroprotectrices de ces rHDL. Nos expériences in vitro ont révélé que le PE, et de manière plus prononcée l’ARA-PE, atténuait les fonctions des rHDL et les convertissait en particules pro-inflammatoires. À l’inverse, nos résultats in vitro ont mis en évidence l’impact bénéfique significatif de l’EPA-PE sur les fonctions des rHDL. L’EPA-PE a non seulement amélioré la CEC des rHDL, mais a également préservé et amélioré leur AOX et leur AIA, respectivement. En outre, nos résultats révèlent que l’EPA-PE rHDL atténue l’inflammation en réduisant la production d’eicosanoïdes pro-inflammatoires, suggérant un mécanisme nouveau pour les effets cardioprotecteurs de l’EPA. En conclusion, ce travail fait progresser notre compréhension du rôle des espèces de PE dans l’athérosclérose en les identifiant comme de nouveaux biomarqueurs pour les fonctions des HDL. Ces résultats pourraient avoir un impact significatif sur la gestion de l’ASCVD, améliorant l’évaluation des risques et le traitement.

HDL, or High-Density Lipoproteins, are often called ''good cholesterol'' by playing a vital role in reducing the risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). HDL exert several atheroprotective effects, including their capacity to promote cholesterol efflux (CEC) from arterial macrophages, anti-inflammatory activities (AIA), and anti-oxidative activities (AOX). Among HDL components, phospholipids are considered major determinants of their functions. Here, we aimed to identify new phospholipid species implicated in determining the atheroprotective functions of HDL. Higher plasma levels of phosphatidylethanolamine (PE) species are strongly linked to an increased risk of ASCVD, however, the underlying mechanisms remain unclear. Among PE species, PE (36:5) is recognized as a predictive lipid signature for ASCVD events. In human plasma, PE (36:5) exist as eicosapentaenoic (EPA, C20:5)-PE and arachidonic acid (ARA, C20:4)-PE. In this study, we established a strong positive association between total PE and PE (36:5) contents in HDL, and atherosclerosis in women with metabolic syndrome. Furthermore, our study adds new information to this association in vivo, using ARA-PE, the predominant form of PE (36:5) in CMD and ASCVD. By infusing reconstituted HDL (rHDL) in an animal model with atherosclerosis, we revealed the inability of ARA-PE rHDL to reduce atherosclerosis compared to control rHDL, indicating an impaired rHDL-mediated atheroprotection. Our in vitro experiments revealed that PE, and more profoundly ARA-PE, attenuated the functions of rHDL and converted them into pro-inflammatory particles. Conversely, our in vitro findings highlighted the significant beneficial impact of EPA-PE on rHDL functions. EPA-PE not only enhanced the CEC of rHDL, but also preserved and improved its AOX and AIA, respectively. Furthermore, our findings revealed that EPA-PE rHDL attenuated inflammation by reducing the pro-inflammatory eicosanoids production, suggesting a novel mechanism for the cardioprotective effects of EPA. In conclusion, this work advances our understanding about the role of PE species in atherosclerosis by identifying them as novel biomarkers for HDL functions. These findings could significantly impact ASCVD risk assessment, and therapeutic management.