Anomalies du corps calleux : exploration des causes génétiques, corrélations génotypes-phénotypes et applications en prénatal

Anomalies of the corpus callosum : genetic investigations, genotype-phenotype correlations and application in prenatal care

• Auteur / Autrice : Solveig Heide
• Direction : Jean-Pierre Siffroi, Delphine Héron-Bruneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Soutenance le 15/12/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Éric Le Guern
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christel Depienne
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jamal Ghoumid, Amélie Piton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Développement neurologique

Génétique

Déficience intellectuelle

diagnostic

Malformations génitales

Agénésie du corps calleux

Mots clés libres

Corps calleux

Génétique

Neurodéveloppement

Corpus callosum

Genetics

Neurodevelopment

Résumé

L’anomalie de développement du corps calleux (AnCC) est la malformation cérébrale congénitale la plus fréquente. Le spectre clinique lié à l’AnCC est large, d’un développement normal à un trouble du développement intellectuel (TDI) de gravité variable. Les causes connues sont majoritairement génétiques avec une grande hétérogénéité, majoritairement associées à un TDI. Les causes d’AnCC de bon pronostic (i.e. sans TDI) sont rares car peu étudiées. Actuellement l’AnCC est découverte le plus souvent en cours de grossesse, à l’échographie de dépistage du 2ème trimestre. Le principal enjeu est alors celui du pronostic fœtal, dépendant de l’étiologie sous-jacente. Une meilleure connaissance des facteurs génétiques en jeu dans l’AnCC joue un rôle important dans le diagnostic, le conseil génétique et l’information prénatale. Actuellement, la mise en lumière des facteurs diagnostiques et pronostiques est un défi majeur dans le domaine de la médecine fœtale. Les objectifs principaux de ma thèse étaient d’une part d’identifier de nouveaux gènes responsables d’AnCC, mais aussi d’établir des corrélations génotype-phénotype pour les gènes identifiés afin d’améliorer l’information pronostique en particulier en prénatal. Pour répondre à ces objectifs, le travail de thèse s’est axé sur trois axes complémentaires, menés en parallèle. Le premier axe portait sur la description d’un nouveau gène d’AnCC, issu de l’analyse des résultats du séquençage d’exome dans une cohorte de plus de 500 patients avec AnCC, recrutés sur plus de 10 ans dans les services de génétique de l’hôpital de La Pitié Salpêtrière et de neuropédiatrie de l’hôpital Armand Trousseau. Nous avons identifié un nouveau gène responsable d’AnCC, associé à un bon pronostic neurodéveloppemental, ZEB1, gène impliqué jusque-là dans la dystrophie cornéenne. Grâce à une collaboration, nous avons rapporté les données cliniques, génétiques et radiologiques de 14 patients porteurs d’un variant pathogène dans le gène ZEB1. La seconde partie du travail consistait en l’établissement de corrélations génotype-phénotype de syndromes génétiques déjà connus dans l’AnCC, avec un premier focus sur l’inversion duplication délétion du bras court du chromosome 8 (invdupdel8p), anomalie chromosomique la plus fréquente dans la cohorte de patients avec AnCC et TDI. Ce travail a permis de relimiter la région minimale critique dupliquée en 8p23 responsable d’AnCC. Nous avons également analysé les données d’une cohorte de patientes avec variant dans le gène ARX, localisé sur le chromosome X, bien connu dans l’AnCC avec TDI chez le garçon mais dont le phénotype féminin était moins établi. Grâce à une revue de la littérature et la description de 10 nouvelles patientes, nous avons montré que 40% des femmes porteuses d’un variant ARX présentaient un TDI ou une encéphalopathie épileptique et développementale. Parmi les femmes porteuses ayant eu une imagerie cérébrale, 66 % présentaient une AnCC, sans que celle-ci soit prédictive du phénotype neurodéveloppemental sous-jacent. Enfin, la troisième partie portait sur l’application de ces données dans le contexte du diagnostic prénatal avec une étude de faisabilité du séquençage d’exome en prénatal en cas d’AnCC fœtale. Menée dès 2018, cette étude a montré un rendement diagnostique de 25% avec un rendu médian en 21 jours. Ensuite, avec l’équipe de radiologie de l’hôpital Armand Trousseau, nous avons mené un travail de corrélation radio-génétique sur l’imagerie prénatale, en fonction des sous-catégories d’AnCC, montrant que l’identification d’un variant pathogène était plus fréquente dans dysplasies calleuses, et lorsque l’AnCC n’était pas isolée. Ce travail collectif et personnel a ainsi permis d’améliorer les connaissances dans les causes génétiques d’AnCC, augmentant l’efficacité diagnostique, l’information pronostique et a considérablement modifié la prise en charge des couples en prénatal.

The Developmental Anomaly of the Corpus Callosum (DACC) is the most common congenital brain malformation. The clinical spectrum associated with DACC is broad, ranging from normal development to varying degrees of intellectual developmental disorder (IDD). The known causes are predominantly genetic with significant heterogeneity, mostly associated with IDD. Causes of DACC with a favorable prognosis (i.e., without IDD) are rare and less studied. Currently, DACC is most often discovered during pregnancy, through second-trimester screening ultrasound. The primary concern at this point is fetal prognosis, which depends on the underlying etiology. A better understanding of the genetic factors involved in DACC plays a crucial role in diagnosis, genetic counseling, and prenatal information. Currently, highlighting diagnostic and prognostic factors is a major challenge in the field of fetal medicine. The main objectives of my thesis were, on the one hand, to identify new genes responsible for DACC, and on the other hand, to establish genotype-phenotype correlations for the identified genes to improve prognostic information, particularly in prenatal care. To address these objectives, the thesis work focused on three complementary axes, conducted in parallel. The first axis involved the description of a new DACC gene, identified through exome sequencing analysis in a cohort of over 500 patients with DACC, recruited over more than 10 years from the genetics departments of La Pitié Salpêtrière Hospital and the neuropediatrics department of Armand Trousseau Hospital. We identified a new gene responsible for DACC, associated with a favorable neurodevelopmental prognosis, ZEB1, a gene previously known to be involved in corneal dystrophy. Through collaboration, we reported clinical, genetic, and radiological data for 14 patients carrying a pathogenic variant in the ZEB1 gene. The second part of the work involved establishing genotype-phenotype correlations of already known genetic syndromes in DCCA, with a primary focus on the inversion duplication deletion of the short arm of chromosome 8 (invdupdel8p), the most common chromosomal anomaly in the cohort of patients with DACC and IDD. This work helped to refine the critical duplicated region in 8p23 responsible for DACC. We also analyzed data from a cohort of patients with a variant in the ARX gene, located on the X chromosome, well known in DCCA with IDD in boys but with less established phenotypes in females. Through a literature review and the description of 10 new female patients, we showed that 40% of women carrying an ARX variant had IDD or a developmental and epileptic encephalopathy. Among the female carriers who had brain imaging, 66% had DACC, although it was not predictive of the underlying neurodevelopmental phenotype. Finally, the third part focused on the application of this data in the context of prenatal diagnosis, with a feasibility study of exome sequencing in prenatal cases of fetal DACC. Conducted since 2018, this study showed a diagnostic yield of 25% with a median turnaround time of 21 days. Then, with the radiology team at Armand Trousseau Hospital, we conducted a radio-genetic correlation study on prenatal imaging, based on subcategories of DACC, showing that the identification of a pathogenic variant was more common in callosal dysplasia and when DACC was not isolated. This collective and personal work has thus improved knowledge about the genetic causes of DACC, increasing diagnostic efficiency, prognostic information, and significantly altering the management of couples in prenatal care.