Développement d’un outil d’aide à la décision thérapeutique pour quatre maladies rares : le lupus érythémateux, la sclérodermie systémique, la maladie de Takayasu, le syndrome des anti-phospholipides

Development of a therapeutic decision support tool for four rare diseases : lupuserythematosus, systemic scleroderma, Takayasu's disease, anti-phospholipid syndrome

• Auteur / Autrice : Christel Gérardin
• Direction : Fabrice Carrat, Arsène Mekinian
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Science des données
• Date : Soutenance le 29/09/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Sophie Jannot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Georgin-Lavialle, Marie Frank-Soltysiak
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Zweigenbaum, Marc Cuggia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse par cohorte

Apprentissage profond

Systèmes d'aide à la décision

Thérapeutique

Maladies autoimmunes

Traitement automatique du langage naturel

Mots clés libres

Patients similaires

Traitement automatisé du langage

Deep learning

Similar patients

Natural language processing

Deep learning

Case-Based reasoning

Résumé

Contexte : Les dossiers médicaux électroniques et les entrepôts de données de santé donnent accès à un grand volume d'informations cliniques riches mais souvent non structurées (c'est-à-dire en texte brut). Les maladies auto-immunes sont rares dans la population générale et il est donc difficile de mener des essais thérapeutiques en raison de la taille trop réduite des échantillons. Pour fonder la décision médicale, la présentation de l'analyse de cas similaires peut être une aide précieuse, permettant un raisonnement par analogie. Objectif : L’objectif de la thèse est l’extraction automatique de cohortes de patients similaires, à partir d’informations directement présentes dans les notes cliniques (symptômes, comorbidités, résultats de biologie et d’imagerie, etc..), avec un enjeu central d’interprétabilité des résultats pour les cliniciens. Méthode : La question initiale pour la construction des cohortes de patients similaires est la validation d’une modélisation du patient permettant le calcul d’une similarité cliniquement interprétable, à partir des informations des comptes-rendus. Un prototype d'extraction automatique de cas similaires à partir de l'entrepôt de données de santé de l'AP-HP a été développé pour 4 maladies auto-immunes : le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, le syndrome des antiphospholipides et la maladie de Takayasu. Les cas similaires présentent des maladies et des symptômes semblables à ceux du patient traité, et sont sélectionnés à partir des informations présentes dans les rapports médicaux. Le prototype comprend plusieurs étapes : 1/ Présélection des patients d'intérêt à l'aide d'une méthode d'expansion de requête basée sur un algorithme de type Transformer (sur 20 phénotypes, précision moyenne 0,93 [0,90 ; 0,96] et rappel moyen 0,78 [0,71 ; 0,85]), ayant fait l’objet d’une soumission (article 2). 2/ Extraction des concepts médicaux d'intérêt (symptômes, maladies, valeurs biologiques et traitements) par un algorithme de “deep learning” avec un score F1 moyen de 0,81 [0,79 ; 0,82], avec une méthode originale d’annotation en signes et symptômes pathologiques versus physiologiques pour fournir un modèle du patient proche de la clinique. 3/ Classification des concepts extraits selon les principaux domaines médicaux (neurologie, hématologie, cardiologie, etc.), correspondant aux en-têtes des sous-chapitres de la branche C-maladie du MeSH [5], permettant de calculer une similarité avec le patient index selon les domaines d'intérêt. Ce classifieur multi label est basé sur un transformer BERT entraîné sur l’ensemble des synonymes des termes MeSH de l’UMLS et un jeu de concepts annotés. Les performances de ce classifieur ont été testées sur un jeu de données cliniques externes avec une mesure F1 de 0.809 à 0.811 en fonction des modèles testés et a fait l’objet d’une publication (article 4). Les résultats biologiques sont également extraits et comparés par leur z-score permettant un calcul de similarité multimodale. Un prétraitement des textes cliniques avec analyse des différentes sections pertinentes du texte (“Histoire de la maladie”, “Traitement à l’entrée” etc..). La méthode de construction d'une cohorte de patients similaires a été validée pour des phénotypes complexes tels que la pneumopathie interstitielle dans la sclérodermie (précision allant de 0,65 [0,58 ; 0,72] à 0,98 [0,97 ; 0,99]) et publiée (article 5). 4/ Pour ces cas similaires, les traitements et leur posologie sont extraits et standardisés selon leur classe thérapeutique (ATC).

Background: Electronic medical records and health data warehouses provide access to a large volume of rich but often unstructured (i.e. plain text) clinical information. Autoimmune diseases are rare in the general population, making it difficult to conduct therapeutic trials due to small sample sizes. In order to provide a basis for medical decisions, the analysis of similar cases can be a valuable aid, enabling reasoning by analogy. Objective: The aim of this thesis is therefore the automatic extraction of cohorts of similar patients, from information directly present in clinical notes (symptoms, comorbidities, biological and imaging results, etc.), with a central issue of interpretability of results for clinicians. Method: The main initial question for the construction of cohorts of similar patients is the validation of a model of the patient enabling the calculation of a clinically interpretable similarity, based on the information in the reports. A prototype for automatic extraction of similar cases from the AP-HP healthcare data warehouse has been developed for 4 autoimmune diseases: systemic lupus erythematosus, scleroderma, antiphospholipid syndrome and Takayasu disease. Similar cases present diseases and symptoms similar to those of the patient being treated, and are selected on the basis of information contained in medical reports. The prototype comprises several stages: 1/ Pre-selection of patients of interest using a query expansion method based on a transform-type algorithm (on 20 phenotypes, mean PPV 0.93 [0.90; 0.96] and mean sensitivity 0.78 [0.71; 0.85]), submitted (article 2). 2/ Extraction of medical concepts of interest (symptoms, diseases, biological values and treatments) by a deep learning algorithm with an average F1 score of 0.81 [0.79; 0.82]. With an original method of annotation into pathological versus physiological signs and symptoms to provide a clinically close model of the patient. 3/ Classification of extracted concepts into broad domains (neurology, hematology, cardiology, etc.), corresponding to the headings of the sub-chapters of the C-disease branch of MeSH, making it possible to calculate a similarity with the index patient according to the domains of interest. This multi-label classifier is based on a BERT transformer trained on the set of synonyms of MeSH terms from UMLS and a set of annotated concepts. The performance of this classifier was tested on an external clinical dataset with an F1 measure of 0.809 to 0.811 depending on the models tested, and was the subject of a publication (article 4). Biological results are also extracted and compared by their z-score, enabling a multimodal similarity calculation. A pre-processing of clinical texts with analysis of the various relevant sections of the text (''History of illness'', ''Treatment at entry'' etc.) is currently being submitted. The method of constructing a cohort of similar patients has been validated for complex phenotypes such as interstitial lung disease in scleroderma (PPV ranging from 0.65 [0.58; 0.72] to 0.98 [0.97; 0.99]) and published (article 5). 4/ For these similar cases, the treatments and their dosage are extracted and standardized according to their therapeutic class (ATC).